达比加群酯胶囊

安全性总结

已经通过 11 项临床试验共 38，141 例患者对泰毕全的安全性进行了总体评估；对其中的 23，393 例泰毕全患者进行了调查。

在观察达比加群酯在房颤患者中预防卒中和 SEE 的效果的关键硏究中，共计 12，042 例患者接受达比加群酯治疗。其中 6，059 例患者接受达比加群酯每次 150m、每日两次的治疗，5，983 例患者接受每次 110 mg、每日两次的治疗。

共有 22% 接受卒中或 SE 预防的房颤患者(最长治疗时间为 3 年)出现不良反应。

最常报告的不良反应是出血，大约 16.6% 接受卒中和 SEE 预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。

虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何部位的出血有可能会导致残疾、危及生命或致命性结果。

不良反应

表 1 为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和 SEE 研究(RE-LY）试验中所观察到的不良反应，依据系统器官分类(SOC）列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类：

十分常见( ≥ 1/10)；
常见(1/100，<1/10)；
偶见( ≥ 1/1，000，<1/100)；
罕见( ≥ 1/10000<1/1，000)；
十分罕见(<1/10，000）；
不明确(从现有数据无法估计)。

出血

表 2 列出了房颤患者血栓栓塞性卒中和 SEE 预防的关键研究中分类大出血和任何出血的出血事件。

满足以下一项或一项以上标准可称为大出血：

出血伴有血红蛋白水平至少下降 20 g/L，或导致需输血或血细胞至少达 2 个单位的出血。

在关键部位或器官发生症状性出血：眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。

满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血：

致死性出血、症状性颅内出血；伴有血红蛋白至少下降 50 g/L 的出血；
需要输血或血细胞至少达 4 个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血；
必须外科手术治疗的出血。

与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次 110 mg、每日两次和每次 150 mg、每日两次的患者，总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降(p<0.05)。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次 110 mg、每日两次的受试者的大出血风险显著降低（危险比 0.81，[p = 0.0027)。

与华法林相比，随机接受达比加酯每次 150 mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加（危险比 1.47，[p = 0.0008)，这种情况主要出现在 ≥ 75 岁的患者中。

各亚组(如：肾功能损害、年龄、抗血小板药物或 P-gp 抑制剂等联合用约均表现岀达比加群与华法林相比在预防卒中和 SEE 方面的益处，以及颅内出血(CH）风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中，达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致，一般出现在达比加群酯治疗开始后的前 3~6 个月。

心肌梗死

在 RE-LY 研究中，达比加群酯组的心肌梗死年化事件率为 0.82%（达加群酯 110 mg、每日两次）和 0.81%）达比加群酯 150 mg、每日两次)，华法林组为 0.64%(参见【临床试验】)。

肝功能损害

房颤相关性卒中和 SEE 预防的临床试验中排除了肝酶増高 > 2ULN（正常值上限)的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。

出血风险

与其他所有抗凝药物样，出血冈险増高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生岀血。如果岀现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。

以下因素与达比加群血药浓度增高有关肾功能下降(CrCL30~50 ml/min)、年龄 ≥ 75 岁、低体重<50 kg 或联合使用强效 P-gp 抑制剂如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米)(参见【用法用量】/【药物相互作用】和【药代动力学】)。

联合应用替格瑞洛会使达比加群的暴露量增加，并且可能表现出药效学相互作用，结果导致出血风险增加(参见【药物相互作用】)。

在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和 SEE 研究中，达比加群与胃肠道(大出血发生率较高相关，达比加群酯 150 mg 每日两次给药后，大出血发生率出现統计学意乂的增加，这种冈险增加出现于老年患者( ≥ 75 岁)中。使用乙酰水杨酸(ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂(PPI）或组胺 2(H₂)-阻滞剂疗的胃食管反流会増加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日 220 mg，即服用 1 粒 110 mg 胶囊，每日两次(参见【用法用量】)。可考虑使用 PPI 预防 GI 出血。

联合应用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的患者，出血风险可能增加参见【药物相互作用】)。

建议在整个治疗期间内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见【药理毒理】）。

表 3 周总结了可能增加出血风险的因素，请同时参见【禁忌】中的禁忌症。

表 3 可能增加出血风险的因素

• 当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如 NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs 和 SNRIs，参见【药物相互作用】）时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。

• 本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的 INR 检测是不可靠的，可能会有 INR 升高的假阳性报告。因此不应进行 INR 检测。稀释凝血酶时间(dTT)，蛇静脉酶凝结时间( ECT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见【药理毒理】）。

• 表 4 显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限。

• 表 4 可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限
  
  
  （参见【药理毒理】）

• 发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见【禁忌】）。

• 体重 ＜ 50 Kg 的患者中数据有限（参见【药代动力学】）。

• 如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见【药物过量】）。可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予（参见【药物相互作用】）。

急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用

• 急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的 dTT、ECT 或 aPTT 未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。
  

与 P-gp 诱导物的相互作用

• 预计本品与 P-gp 诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。
  

手术和操作

• 手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。

• 当因为操作而暂时停用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能不全患者的达比加群清除可能需要花费较长时间（参见【药代动力学】）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见【注意事项】和【药理毒理】）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。

手术前

• 表 5 总结了有创或手术操作前停药标准。

• 表 5 有创或手术操作前停药标准
  

• 如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少 12 小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见【用法用量】）。

椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

• 椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。

• 外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔 2 小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。

出血风险增加的手术后患者

• 有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者(CrCL30～50 ml/min)，治疗时应谨慎（参见【注意事项】和【药理毒理】）。应在完全止血后重新开始治疗。
  

高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者

• 这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。

心肌梗死

• 在 III 期研究 RE-LY（参见【临床试验】）中，达比加群酯 110 mg 每日两次、达比加群酯 150 mg 每日两次和华法林，心肌梗死(MI)的总体年化事件率分别为 0.82%、0.81% 和 0.64%。在以下亚组中：既往曾有心肌梗死的患者、年龄 ≥ 65 岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者、左心室射血分数 ＜ 40% 的患者和中度肾功能不全的患者，MI 的风险较高（与治疗药物无关）；各组间无差异。此外，联合服用 ASA + 氯吡格雷或仅氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。
  

人工心脏瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件

• 采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用本品（参见【禁忌】）。在 RE-ALIGN 试验中对采用双叶式机械人工心脏瓣膜患者使用本品的安全性和有效性进行了评价。采用双叶式机械人工心脏瓣膜（最近植入或入组前植入超过 3 个月）的患者被随机分配到经剂量调整的华法林组或达比加群酯 150、220 或 300 毫克每日两次组。由于达比加群酯组比华法林组发生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要观察到为由于血流动力学不稳定而需要干预的术后心包渗出），RE-ALIGN 试验提前中止。在双叶式机械瓣膜植入术后三天内使用达比加群酯的患者和入组前瓣膜植入超过三个月的患者都观察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用本品（参见【禁忌】）。

• 尚未对有其它瓣膜性心脏病（包括存在的生物心脏瓣膜）的房颤患者使用达比加群酯预防血栓事件进行研究，因此在这些患者中不推荐使用本品。

着色剂

• 本品硬胶囊包含着色剂日落黄(E110)，可能引起过敏反应。
  

对驾驶和操作机器能力的影响

• 对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。

抗凝血药和抗血小板聚集药

• 以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限：抗凝药物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物（磺达肝癸钠、地西卢定）、溶栓药物、维生素 K 拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药（参见【禁忌】），以及抗血小板聚集药物如 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（参见【注意事项】）。

• 从 III 期研究 RE-LY 收集的房颤患者的有限数据观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约 2.5 倍，主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况（参见【禁忌】和【注意事项】）。

• 保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的 UFH 可使用（参见【禁忌】）。

• 从 III 期研究 RE-LY 收集的房颤患者的数据（参见【临床试验】）观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用抗血小板药物 ASA 或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍（参见【注意事项】）。

• 氯吡格雷：在一项纳入健康年青男性志愿者的临床 I 期研究中，与氯吡格雷单药治疗相比，联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外.与两者的单药治疗相比，在联合用药时，达比加群 AUCt，ss 和 Cmax，ss、用于评估达比加群效应的凝血指标、或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用 300 mg 或 600 mg 氯吡格雷负荷剂量时，达比加群 AUCt，ss 和 Cmax，ss 出现 30% 至 40% 的增加（参见【注意事项】）（参下面 ASA 的段落）。

• ASA：曾有一项临床 II 期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和 ASA 联合使用对患者出血风险的影响，在此项研究中随机联合使用 ASA。基于 Logistic 回归分析，81 mg 或 325 mg ASA 和达比加群酯 150 mg 每日两次联合使用，可能会使出血风险从 12% 分别增至 18% 和 24%（参见【注意事项】）。

• NSAIDs：用于围手术期间短期镇痛治疗的 NSAIDs 与达比加群酯联合给药，己显示与出血风险增高无关。在 RE-LY 研究中，长期使用 NSAIDs 会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约 50%。因此，由于出血的风险，尤其是使用消除半衰期 ＞ 12 小时的 NSAIDs 时，建议对出血的体征进行密切观察（参见【注意事项】）。

• LMWH：未对 LMWH（如依诺肝素）和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次 40 mg 依诺肝素皮下给药 3 天转为达比加群酯，依诺肝素最后一次给药 24 小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后（单次剂量 220 mg）。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗 FXa/FIIa 活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用，被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。

达比加群酯和达比加群代谢特性相关的相互作用

• 达比加群酯和达比加群不通过细胞色素 P450 系统代谢，而且对人细胞色素 P450 酶无体外作用。因此，预期不会发生与达比加群相关的药物相互作用。
  

转运蛋白相互作用

1. P-gp 抑制剂：
   达比加群酯是外流转运体 P-gp 的底物。预计与强效 P-gp 抑制剂（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素）的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。如果另外没有专门描述，当达比加群与强效 P-gp 抑制剂联合使用时，要求进行密切的临床监测（监测出血或贫血的体征）。

   凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者（参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。

   禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见【禁忌】）。与其他强效 P-gp 抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）联合使用时应谨慎（参见【用法用量】和【注意事项】）。

   酮康唑：酮康唑单次 400 mg 给药可使达比加群总体 AUC_0-∞和 Cmax 分别增加达 138% 和 135%，酮康唑 400 mg 每日一次连续给药这可使达比加群总体 AUC_0-∞和 Cmax 分别增加达 153% 和 149%。酮康唑不影响本品达峰时间、终末半衰期和平均停留时间（参见【注意事项】）。禁止本品与全身性酮康唑联合使用（参见【禁忌】）。

   决奈达隆：当同时给予本品和决奈达隆时，决奈达隆 400 mg 每日两次连续给药可使达比加群总体 AUC_0-∞和 Cmax 分别增加 2，4 倍和 2.3 倍（ + 136% 和 125%），决奈达隆 400 mg 单次给药可使达比加群总体 AUC_0-∞和 Cmax 分别增加 2.1 倍和 1.9 倍（ + 114% 和 87%）。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群 2 小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆，达比加群 AUC_0-∞分别增加 1.3 倍和 1.6 倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。

   胺碘酮：当本品与单剂 600 mg 胺碘酮口服联合使用时，胺碘酮及其活性代谢产物 DEA 吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的 AUC 和 Cmax 则分别增高约 60% 和 50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长，在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性（参见【注意事项】）。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。

   奎尼丁：奎尼丁 200 mg 每两小时给药一次至总剂量为 1000 mg，达比加群酯每日两次连续用药超过三天，在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下，达比加群 AUCt，ss 和 Cmax，ss 分别平均增加 53% 和 56%（参见【注意事项】）。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。

   维拉帕米：当达比加群酯(150 mg)与口服维拉帕米联合使用时，达比加群的 Cmax 和 AUC 增高，但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异（参见【注意事项】）。

   在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型，达比加群暴露量出现最大增高（Cmax 增高约 180%，AUC 增加约 150%）。给予缓释剂型(Cmax 增高约 90%，AUC 增加约 70%)或维拉帕米多次给药(Cmax 增高约 60%，AUC 增加约 50%)，该效应则依次下降。

   当达比加群酯与维拉帕米联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。

   在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用（Cmax 增高大约 10%，AUC 增加大约 20%）。这可以被解释为达比加群在给药两小时后己被完全吸收（参见【注意事项】）。

   克拉霉素：当健康志愿者联合使用克拉霉素 500 mg 每日两次与达比加群酯时，观察到 AUC 增加大约 19%，Cmax 增高大约 15%，无任何临床安全性问题。但是，服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时，不能排除临床相关相互作用。因此，当达比加群酯与克拉霉素联合使用时，尤其在发生出血时，应进行密切的监测，对于轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行密切监测。

   未对以下强效 P-gp 抑制剂进行临床研究，但根据体外研究结果，预计与酮康唑有相似效果：

   伊曲康唑、他克莫司和环孢菌素，这些药物禁止与本品同时使用（参见【禁忌】）。

   未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果，不建议泊沙康唑与本品联合使用。

2. P-gp 诱导物：
   预计与 P-gp 诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【注意事项】和【药代动力学】）。

   利福平：在达比加群酯给药前给予诱导物利福平 600 mg 每日一次连续七天，可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低 65.5% 和 67%。在利福平停药后第七天，诱导效应减小，从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后，未发现生物利用度出现进一步的增高。

3. 影响 P-gp 的其他药物：
   蛋白酶抑制剂（包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂）会影响 P-gp（作为抑制剂或诱导物）。未对它们进行过研究，因此不建议与本品联合使用。

4. P-gp 底物：
   地高辛：在一项纳入 24 名健康人的研究中，当本品与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。

5. 联合应用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)：
   RE-LY 的所有治疗组中，SSRIs 和 SNRIs 均增加出血风险。

6. 胃内 pH 值：

   1. 泮托拉唑：当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约 30% 的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂(PPI)与本品联合使用，并未观察到对本品疗效方面的影响。

   2. 雷尼替丁：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。

作用机制：

达比加群酯作为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。

由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。

药效作用：

基于动物的体内、体外试验显示：不同血栓形成动物模型中已经证实了达比加群静脉给药和达比加群酯口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性。

根据 II 期研究结果，达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关。达比加群可延长凝血酶时间(TT)、ECT 和 aPTT。

校准稀释 TT (dTT)检测提供了达比加群血浆浓度的估测，因此可与预期的达比加群血浆浓度进行对比。
ECT 可提供直接凝血酶抑制剂活性的直接测量。

aPTT 检查己获广泛应用，并且能够提供达比加群治疗所产生的抗凝强度的近似指示信息。但是，aPTT 检查的敏感度有限，而且不适用于抗凝效果的精确定量，尤其是在达比加群酯血药浓度较高时。高 aPTT 值解释时应谨慎。

总之，推测抗凝活性的这些检测方法能够反映达比加群水平，并且能够为出血风险的评估提供指导，例如，超过 90th 分位的达比加群谷浓度或谷值时测得的抗凝指标如 aPTT，考虑与出血风险增高相关。

每日两次 150 mg 达比加群酯给药后约 2 小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为 175 ng/ml，范围为 117～275 ng/ml（第 25^th～75^th百分位数范围）。给药间隔结束时（即，150 mg 达比加群晚上剂量给药后 12 小时）在早晨测量的达比加群几何平均谷浓度为 91.0 ng/ml，范围为 61.0-143 ng/ml（第 25^th～75^th百分位数范围）。

对于使用 150 mg 达比加群酯每日两次预防卒中和 SEE 的非瓣膜性房颤患者，

• 90^th分位的谷值时（前次剂量 10～16 小时后）测定的达比加群血浆浓度约为 200 ng/ml。

• 谷值时（前次剂量 10～16 小时后）的 ECT，大约 3 倍于正常上限，该升高相当于观察到的 90^th分位的 ECT 延长，其值为 103 秒。

• 谷值时（前次剂量 10～16 小时后）aPTT 比值大于 2 倍正常上限，相当于观察到的 90^th分位 aPTT 延长，其值大约为 80 秒。