钆塞酸二钠注射液

根据临床试验数据得出的不良反应发生率：

本品的总体安全性是基于临床试验中超过 1900 名患者的数据以及上市后监测获得的数据。

最常观察到的药物不良反应( ≥ 0.5%)是恶心，头痛，热感，血压升高和头晕。最严重的药物不良反应是过敏性休克。

在罕见病例中曾观察到数小时至数日后发生的迟发性过敏反应。绝大多数不良反应为轻到中度。

下表列出了根据 MedDRA 系统器官分类（MedDRA 版本 12.1）报告的不良反应，使用最恰当的 MedDRA 术语来描述某种反应及其同义词和相关情况。

根据发生频率对临床研究中出现的药物不良反应进行分类。根据下述惯例，定义频率分组：常见： ≥ 1/100 至<1/10；少见： ≥ 1/1000 至<1/100；罕见： ≥ 1/10000 至<1/1000。仅在上市后监测中发现的，频率无法估测的药物不良反应列于“未知”项下。

在每一个频率组中，不良反应按照严重程度从高至低排列。

表 1：临床研究或上市后监测中报告的患者的药物不良反应

*曾报告过有生命危险和/或致命的病例。这些报告来自于上市后经验。

**瘙痒（全身瘙痒，眼部瘙痒）

*注射部位反应（各种类型）包括以下几种：注射部位渗液、注射部位烧灼感、 注射部位冷感、注射部位刺激、注射部位疼痛。

特定不良反应的描述

对于一些含钆对比剂曾报告过肾源性系统纤维化（ NSF）的病例（见【注意事项】）。使用本品后，在少于 1% 的患者中观察到血清铁和胆红素水平轻度升高，但数值 不超过基础值的 2-3 倍，且均在 1-4 天内恢复到其原水平，且无任何临床症状。

对驾驶和机械操作能力的影响未知。

不相容性

在未作相容性研究的情况下，本品不得与其它药品混合。

使用/操作说明

检查

本品在使用前应进行目测。

在本品严重变色、出现微粒物质或容器破损时均不应使用。预装注射器

预装注射器在使用前方可从包装中取出，并应立即准备注射。顶帽打开后应立即使用。

一次检查后未用完的溶液必须丢弃。

开封后有效期

本品理化性质稳定，但从微生物学角度，本品开封后应立即使用。

特别警告和注意事项

必须遵守磁共振检查的常规安全规范，如禁用于带有心脏起搏器和铁磁性植入体的患者。

恶心和呕吐是已知的对比剂使用可能出现的不良反应，因此患者在检查前 2 小时内应禁食，以降低呕吐和误吸的风险。

注射对比剂时，患者应尽可能平卧。患者注射完毕后应观察至少 30 分钟，因为经验表明大部分不良反应都发生在这段时间内。

过敏

对本品活性成分或相关任何辅料过敏的患者禁用。

与其它静脉内注射对比剂一样，使用本品可能导致类过敏反应/超敏反应或其它特异质反应，以心血管、呼吸以及皮肤表现为特征，严重时可导致休克。

在下列情况下发生过敏反应的风险较高：

• 有对比剂过敏史

• 有支气管哮喘病史

• 有过敏性疾病史

对于过敏体质的患者，必须经过非常仔细的风险－收益评估方可使用本品。

这些反应大多发生在对比剂注射后半小时内。因此，建议操作结束后对患者进行观察。预先准备针对过敏反应的治疗药物和急救措施是必要的。

在罕见病例中可能在数小时至数日后发生迟发反应（见【不良反应】）。

正在使用β受体阻滞剂的患者对应用β受体激动剂治疗过敏反应会有影响。

肾功能损害

在健康受试者中，钆塞酸二钠通过肾脏和肝脏途径同等清除。

所有患者在使用本品前都应收集病史和/或进行实验室检查，以了解肾功能不全的情况。

曾有报道，在以下患者中使用某些含钆对比剂与肾源性系统纤维化（ NSF）的发生有关：

• 严重的急性或慢性肾功能损伤（肾小球滤过率(GFR)<30 ml/min/1.73m2）或

• 由于肝肾综合征引起的或在肝移植手术期间出现的任何程度的急性肾功能不全肾源性系统纤维化是一种以损害皮肤、肌肉和内脏器官为特征的，影响生命功能，

有时也致命的进行性疾病，主要导致皮肤和内脏器官中结缔组织增生，使得皮肤变厚、粗糙和僵硬，有时导致致残性挛缩。虽然在本品的诊断剂量下，钆在全身的暴露量很低，同时本品具有双重清除途径（包括肾脏和肝胆系统），但在使用本品时仍有发生 NSF 的可能性，因此本品应避免用于急、慢性严重肾功能损伤

（GFR<30 ml/min/1.73m2）和由于肝肾综合征导致的各种程度的急性肾功能不全的患者，除非该诊断信息是必需的，且不能通过非对比增强 MRI 获得。肝移植手术前后的患者需基于上述考虑，经过慎重的风险/收益评估后才可使用本品。

中度肾功能损伤（GFR 30-59 ml/min/1.73m2）发生肾源性系统纤维化的风险还不确定。因此本品用于这类患者时要加以警惕。当给予任一含钆对比剂时，不应超过推荐剂量，并且在再次给药前留出足够时间使药物从体内清除。

本品可通过血液透析从体内清除。在给予对比剂 1 小时后开始进行持续 3 小时的单次透析能够清除大约 30% 的注射剂量。在终末期肾功能衰竭患者中，几乎全部剂量的钆塞酸二钠可在 6 天的观察期内通过透析和胆管排泄进行清除，大部分可在 3 天内清除。

对于应用本品时已经接受血液透析的患者，可考虑在注射本品后短时间内进行血液透析，以加强对比剂的清除。但是对于那些未正在进行血液透析的患者，没有证据支持采用血液透析可以预防或治疗 NSF。

心血管疾病

由于目前获得的数据有限，因此在有严重心血管疾病的患者中使用本品时应谨慎。

局部耐受性

肌内注射本品可能导致局部不耐受反应，包括局灶性坏死，故必须严格避免肌内注射。(见“药理毒理”)

应谨慎使用 GBCAs

当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用 GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。

钆沉积

当前证据表明，多次使用 GBCAs 后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用 GBCAs 后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性 GBCAs 相关报道较多，大环类 GBCAs 报道较少。动物实验研究显示在 重复使用线性 GBCAs 之后钆沉积量高于重复使用大环类。

脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。

为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。

有机阴离子转运肽抑制剂（OATP 抑制剂）的干扰

动物实验表明阴离子类药物，如利福平会影响肝脏对本品的摄取，从而降低本品在肝脏的对比增强效果。在这种情况下，本品的诊断效果可能会受到限制。目前动物研究尚无数据表明本品与其它药物的相互作用。

在健康受试者中开展的一项相互作用研究表明同时给予 OATP 抑制剂红霉素不影响本品的有效性和药代动力学。未进行过本品与其他药品的临床相互作用研究。

患者胆红素或铁蛋白水平升高造成的干扰 胆红素（>3 mg/dl）或者铁蛋白水平升高会降低本品在肝脏的对比增强效果。如果对这些患者使用本品，在给予本品后应在 60 分钟内完成磁共振成像。

对诊断检查的干扰

在使用本品检查后 24 小时内，采用络合滴定法（例如二价铁络合法）进行血清铁测定可能导致结果或高或低不准确，这是因为在对比剂溶液中存在游离的螯合剂卡洛酸三钠。

药理作用

药物治疗分类：顺磁性对比剂，ATC 代码：V08CA10

作用机制：

本品是用于磁共振成像的顺磁性对比剂。其对比增强作用是由钆塞酸，一种由钆 （III）和乙氧基苯甲基二乙烯三胺五乙酸（EOB-DTPA）组成的离子型复合物介导的。在质子磁共振成像中使用 T1 加权扫描序列时，钆离子诱导处于激发态的原子核，使其自旋－晶格弛豫时间缩短，导致信号强度增加，进而导致某些组织的图像对比增强。

药效学作用：

钆塞酸二钠在低浓度也可导致弛豫时间明显缩短。在 0.47T、pH 值为 7、温度为 40 ℃ 的条件下的顺磁效应即弛豫率 r1（取决于对血浆中质子的自旋-晶格弛豫时间（T1）的影响）大约为 8.18L/mmol/秒，弛豫率 r2（取决于对血浆中质子的自旋-自旋弛豫时间（T2）的影响）大约为 8.56L/mmol/秒。在 1.5T、温度为 37 ℃ 的条件下在血浆中相应的弛豫率为 r1＝6.9L/mmol/秒，r2＝8.7L/mmol/秒。弛豫率与磁场强度呈现轻度的反向依赖。

乙氧基苄基二乙烯三胺五乙酸（EOB-DTPA）和顺磁性的钆离子形成一种稳定化合物，具有极高的体内和体外稳定性（热力学稳定性常数：logKGdl = 23.46)。钆塞酸二钠是一种高度水溶性的亲水化合物，在 pH7.6 时在正丁醇和缓冲液中的分配系数约为 0.011。

因为本品含有亲脂性的乙氧基苄基，因此表现出双相作用模式：首先，在静脉推注后分布在细胞间隙，然后被肝细胞选择性的摄取，在肝组织中的弛豫率 r1 为 16.6L/mmol/秒（在 0.47T），导致肝组织的信号强度增加。然后本品从胆汁中排泄。

在临床剂量，钆塞酸二钠不显示出对酶类有任何明显的抑制作用。成像对成像的视觉评估显示在所有剂量的所有时间点，肝的造影增强都是同质的。

对于 GRE 序列，在注射后的前 2 分钟信号强度急剧增加（以标准品为参照其变化的平均值为 0.3~0.86），然后是一个缓慢的增加(以标准品为参照其变化的平均值为 0.2~0.4)，直到注射后 20 分钟，接着在 10μmol/kg 体重剂量组有持续 90 分钟的平台期，在 25 和 50μmol/kg 体重的剂量组有持续 2 小时平台期。在 10 到 50μmol/kg 体重剂量范围内，信号呈剂量依赖性增加。从 50 到 100μmol/kg 体重剂量没有观察到信号的增加。本品静脉推注后，在包括动脉期、门静脉期及平衡期的动态期成像中，不同肝脏病变在各时间点表现为不同的增强特征，据此进行病变的分类（良性或恶性）和定性。本品可以进一步改善多血管的肝脏病灶的显影。

延迟期（肝细胞期）可在注射后大约 10 分钟（在确证性研究中，大多数数据在注射后 20 分钟获得）进行扫描，成像的时间窗可持续至少 120 分钟。在需要血液透析以及胆红素值升高（>3 mg/dl)的患者，成像时间窗缩短到 60 分钟（也见【药物相互作用】）。

肝细胞期内，肝实质的增强有助于确定肝脏病变的数量、叶段分布、病灶显示及边界显影，从而提高了病灶的检出。肝脏病灶的不同增强或洗脱模式有助于动态期成像信息的判断。

钆塞酸二钠注射液的肝脏排泄导致胆管结构的增强。