口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗(Vero细胞)

按照国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的分类描述临床试验中观察到的不良反应的发生率：十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（＜0.01%）。

1. 国外临床试验

本品的 3 项安慰剂对照临床试验对 71725 名婴儿进行了评估，其中 36165 名婴儿接种疫苗，35560 名婴儿接种安慰剂。

从 11711 名婴儿（其中 6138 名接种疫苗）中收集了详细的安全性资料，包括来自注册试验 006 研究一个亚组和参与 007 等研究的婴儿受试者。在每剂接种后第 1 周内由父母/法定监护人使用疫苗接种报告卡（VRC）每天记录婴幼儿的体温和任何腹泻及呕吐的发生情况，并且在每一剂接种后 42 天内用 VRC 记录其他不良事件。

在接种本品任何一剂 42 天之内观察的全身不良反应如下：

十分常见：发热、腹泻、呕吐、易激惹。

常见：胃肠炎、肠胃胀气、食物反流、哭闹。

偶见：上呼吸道感染、鼻溢、便秘、上腹痛、食欲下降、咳嗽、鼻咽炎、皮疹、躁动、婴儿腹绞痛、失眠、流感、病毒感染、鼻塞、中耳炎、胃肠道疾病、腹痛、便血、湿疹、激越、疲劳、肠炎、嗜睡、尿布性皮炎、粪便异常、胃部不适、稀便、排便频率增加、病毒性胃肠炎、呼吸道感染、乏力、脱水。

这些不良反应在疫苗组的发生率低于安慰剂组的发生率。

在本品 3 期临床试验的受试者中，任何一剂接种后 42 天之内未观察到发生频率 ≥ 0.1% 的疫苗相关严重不良事件。

*肠套叠 *

本品保护效力和安全性试验（006 研究，也称 REST 试验）研究中，对 34837 名疫苗受种者和 34788 名安慰剂受种者，分别在每剂接种后第 7/14 和 42 天，以及在第一剂接种后一年内每 6 周对疑似肠套叠病例进行主动监测。

主要安全性评估结果显示，任何一剂接种后 42 天内发生的肠套叠病例，疫苗组有 6 例，安慰剂组有 5 例{见表 2}。数据表明与安慰剂相比，疫苗未显著增加肠套叠的风险。

表 2.疫苗组与安慰剂组中肠套叠确诊病例（006 研究）

在 006 研究中，相对危险度和 95% 置信区间以成组序贯设计的终止试验标准为基础。

006 研究中肠套叠病例发生的具体时间见表 3。第 1 剂接种后 42 天内未出现肠套叠确诊病例，改时间段时人猴重配轮状病毒疫苗（Rotashied，以搬市）接种可能导致肠套叠发生的最高风险期。

表 3.每剂接种后不同时间段内发生的肠套叠病例（006 研究）

在 006 研究中，除一名 9 月龄男孩在第 3 剂接种后第 98 天发生肠套叠后因手术后败血症死亡外，所以肠套叠患者均痊愈且无后遗症。

在Ⅰ期和Ⅱ期临床研究中，接种本品的 2470 名受试者中，有 1 名 7 月龄男孩发生肠套叠，而接种安慰剂的 716 名受试者中未出现肠套叠病例。

川崎病

在Ⅲ期临床试验中，婴儿随访至疫苗接种后 42 天。5/36，150 名疫苗受种者和 1/35,536 名安慰剂受种者报告了川崎病，未校正相对危险度为 4.9（95%CI：0.6,239.1）。

便血

在任何一剂接种后 42 天内，0.6%（39/6，130）疫苗受种者和 0.6%（34/5，560）安慰剂受种者报告了便血的不良事件。在任何一剂接种后 42 天内，＜0.1%（4/36，150）疫苗受试者和 ＜ 0.1%（7/35，536）安慰剂受种者报告了便血的严重不良事件。

惊厥

在本品Ⅲ期临床试验中报告的所有惊厥（按接种组和发生时间）汇总于表 4.

表 4. Ⅲ期临床试验任何一剂接种后不同时间段内报告的惊厥

其中惊厥做作为严重不良事件报告的发生率，在疫苗组 ＜ 0.1%（27/36,150），安慰剂组 ＜ 0.1%（18/35,536） （无显著差异）。有 10 例高热惊厥报告为严重不良事件，疫苗组 5 例，安慰剂组 5 例。

2. 国内临床试验

在中国开展的Ⅲ期临床试验共入组 4,040 名 6-12 周龄健康婴儿，按照 1:1 比例随机接种疫苗或安慰剂。试验中在每剂接种后 30 天内收集体温升高、腹泻和呕吐等征集性不良事件以及所有其他不良事件（在每一剂接种 14 天内由父母/法定监护人使用 VRC 记录婴儿的提问，任何腹泻和/或呕吐发生情况以及所有其他不良事件，每一剂接种后第 15 天至第 30 天内出现的所有不良事件由父母/法定监护人通过电话或电子信函收集）。此外，整个研究期间收集所有严重不良事件、死亡和肠套叠病例。

在接种任何一剂疫苗后 30 天内，观察到的全身不良反应如下：

十分常见：发热。

常见：腹泻、呕吐、鼻咽炎。

偶见:咳嗽、胃肠炎、咽炎、上呼吸道感染、肠炎。

这些不良反应在疫苗组的发生率低于安慰剂组的发生率。

接种疫苗的受试者中未出现疫苗相关严重不良事件。

肠套叠

在整个研究期间，报告 72 例肠套叠病例，均发生在疫苗组。1 例发生在第剂疫苗接种后第 32 天，另 1 例发生在第 3 剂疫苗接种后第 53 天。两例患者经适当治疗均已痊愈。

3. 国外上市后监测

本品上市后在疫苗不良事件报告系统(VAERS)中发现以下不良事件的报告。

向 VAERS 报告接种后发生的不良事件基于自愿，无法估计不良事件的发生频率或确认与疫苗暴露间的因果关系。

在上市后使用中，接种疫苗后出现以下不良事件的报告:

免疫系统疾病:过敏反应。

胃肠道疾病:肠套叠、便血、严重联合免疫缺陷疾病(SCID)患儿发生伴随疫苗株粪便排毒的胃肠炎。

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹、血管性水肿。

感染和传染性疾病：川崎病、疫苗株从疫苗受种者传播至未接种疫苗的接触者。

1. 重要注意事项

(1)过敏反应:必须具备适当的医疗救治和观察条件，以处置接种本品后可能发生的过敏反应。

(2)免疫缺陷人群

临床试验尚未获得以下潜在免疫缺陷的婴儿服用本品后的安全性和保护效力相关数据:

●患血液恶液质、白血病、任何类型淋巴瘤或其他影响骨髓或淋巴系统的恶性肿瘤的婴儿。

●接受免疫抑制剂治疗的婴儿(包括大剂量全身应用皮质类固醇)。对于局部应用皮质类固醇或吸入类固醇的婴儿，可以接种本品。

原发和获得性免疫缺陷婴儿，包括 HIV/AIDS 或人类 免疫缺陷病毒感染的其他临床表现、细胞免疫缺陷、低丙种球蛋白和异常丙种球蛋自血症患者。临床试验中尚无充分资料支持母亲患有 HIV/AIDS 感染，但 HIV 感染状态尚不确定的婴儿接种本品。

42 天内曾输血或血液制品，包括免疫球蛋白的婴儿。

有报告显示疫苗株可从疫苗受种者传播至未接种疫苗的接触者。( 见【注意事项 1.(5)】。

(3)肠套叠

曾在国外上市的人猴重配轮状病毒减毒活疫苗,观察到接种后增加肠套叠风险。

本品在美国上市后观察性研究发现，首剂接种后 21 天内观察到肠套叠病例的发生，病例集中出现在前 7 天。

本品全球上市后被动监测发现，接种疫苗与肠套叠发生存在时间上的相关性。

(4)胃肠道疾病

对于存在胃肠道功能紊乱史的婴儿，包括活动性急性胃肠道疾病、慢性腹泻和生长发育迟缓，以及先天性腹部异常和腹部手术史的婴儿，尚无相关的疫苗安全性或保护效力数据。因此需谨慎考虑对这些婴儿接种本品。

(5)排毒和传播

在本 品保护效力和安全性研究( 006 研究)中，对其中-一个亚组受试者在每一剂接种后 4 ~ 6 天，以及在任何时间提供粪便标本的所有受试者中评估了疫苗株粪便排毒的情况。接种第 1 剂后，32/360 名[8.9%，95%CI ( 6.2%，12.3% )]疫苗受种者粪使中检测到疫苗株排 1.4% )]检测到排毒。在 11 期临床研究中，疫苗株排毒时间最早为接种后第 1 天，最迟为接种后第 15 天，未对疫苗株的传播进行评价。”上市后可观察到本疫苗株从受种者传播至没有接种的接触者。

本疫苗株传播的潜在风险应与感染及传播自然感染轮状病毒的风险进行权衡。

应谨慎考虑是否对与以下免疫缺陷的人密切接触的婴幼儿接种本品:

恶性疾病或免疫抑制患者;

原发性免疫缺陷患者;

接受免疫抑制剂治疗的患者。

(6)发热性疾病

发热性疾病可能是延迟接种本疫苗的原因，除非医生认为暂停接种本品会造成更大的风险。

(7)接种不全的免疫程序

临床研究未对仅接种 1 剂或 2 剂本品提供的保护水平进行评估。

(8)疫苗效果局限性:本品可能无法保护所有疫苗受种者感染轮状病毒。

(9)暴露后预防:尚无关于暴露于自然感染轮状病毒后接种本品的临床数据。

2. 使用方面注意事项：

（1）国外临床研究显示无论在接种木品之前或之后，对于饮食没有限制，包括母乳在内。

(2)如果因某种原因未能给予足够本品剂量(如疫苗被婴儿吐出),由于临床试验中未针对该情况进行过研究,不建议给予补充接种。应按照后续免疫程序完成剩余剂次的接种。

(3)禁止将本品与其他疫苗或液体混合使用。禁止重配或稀释。

(4)应在有效期内使用本品。

(5)从冰箱中取出本品后，应尽快使用。从冰箱中取出置于 25' C 或低于 25C 的室温时，需在 48 小时内使用。超出该期限的产品，应(6)如果在接种本品前发现其外观与本说明书【成分和性状】描述不一致的变化 (如发生颜色改变等)，应避免接种。并按照本说明书提供的联系方式及时进行报告。

(7)本品接种操作说明如下:

（1）免疫抑制治疗，包括放射治疗、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒性药物及糖皮质激素(大于生理剂量)，可能降低受种者对本品免疫应答。

(2)疫苗的同时接种

在中国进行的Ⅲ期临床试验数据显示，本品与口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(tOPV)和无细胞百白破疫苗(DTaP)同时接种时,所有不良事件的总体发生率在疫苗组与安慰剂组间无显著性差异。同时接种本品未显著影响人体对 tOPV 和 DTaP 的免疫原性。