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醋酸加尼瑞克注射液
核准日期： 2013-06-03
修改日期： 2018-05-25
通用名称: 醋酸加尼瑞克注射液
英文名称: Ganirelix Injection
【成分】
本品活性成份为:醋酸加尼瑞克。
活性成份加尼瑞克(INN)是一种合成十肽，对天然生成的促性腺激素释放激素( GnRH )具有高的拮抗活性。通过替代天然 GnRH 的第 1、2、3、6、8、10 位点上的氨基酸而形成以下肽分子式。
化学名称: N-乙酰-3-(2-萘)-D-丙氨酰 4-氯-D-苯丙氨酰 3-(3-吡啶)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-N6-【双(乙氨)亚甲基】-D-赖氨酰- L-亮氨酰-N6-【双(乙氨)亚甲基】-L-赖氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酰胺醋酸盐。
化学结构式:
分子式: C80H113NnO13CI·2CH3COOH
分子量: 1690.42
本品其他组份为:冰醋酸，甘露醇，注射用水，用氢氧化钠和醋酸调节 pH 值。
【性状】
本品为无色的澄明溶液。
【适应症】
本品在接受辅助生殖技术(ART)控制性卵巢刺激(COS)方案的妇女中使用，用于预防过早出现促黄体激素(LH)峰。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
本品应由对治疗不孕症有丰富经验的专业医师开立处方。
剂量
本品用于预防接受 COS 治疗过程中提早发生的 LH 峰。接受 COS 治疗的患者一般在月经周期第 2 或第 3 天开始使用卵泡刺激素(FSH)，依据卵巢反应(例如生长发育的卵泡数量和大小以及或外周血循环中的雌二醇水平)，及时给予本品(0.25 mg)，每天一次，可有效预防早发 LH 峰的出现。根据临床应用经验，一般在 FSH 用药后第 5 天或第 6 天开始使用本品，但开始给药的时间应根据患者的个体化卵巢反应而决定。
本品和 FSH 应大约同时给药，但这两种药物不得混合，而且要在不同部位注射。
FSH 剂量调整应基于生长发育的卵泡数量和大小进行，而不是循环中的雌二醇水平(见【药理毒理】)。为预防多卵泡发育导致的早发 LH 峰，本品应连续每日治疗,直至出现大小足够且数量充足的卵泡后给予人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱导卵母细胞最后的成熟。
由于加尼瑞克的半衰期原因，本品两次注射的时间间隔以及本品最后一次注射和 hCG 注射的时间间隔不应超过 30 个小时，否则会出现早发的 LH 峰。因此，本品早晨用药时，自进行 FSH 卵巢刺激的第 5 或第 6 天开始给予本品,持续整个 FSH 治疗过程至诱发排卵的当日( 包括诱发排卵当日) ；本品晚间用药时，自进行卵巢刺激的第 5 天开始给予本品，持续整个 FSH 治疗过程至诱发排卵的前一夜。
本品对黄体期支持的需要还未进行研究。在临床试验中，根据生殖医学中心的经验给予黄体期支持。
肝脏或肾脏损害受试者:本品没有肝脏或肾脏损害受试者的使用经验，因此，不能给出特定的推荐剂量(见【禁忌】)。
给药方法
本品应皮下注射，最好是在大腿部。为防止皮下脂肪萎缩，应循环更换注射部位。如果能对患者或其伴侣给予充分指导,并可获得专家建议，可以自行注射本品。
【不良反应】
在包括 1589 名接受本品治疗的患者的临床试验中，下列不良反应及其发生率较为明显:
全身和给药部位反应
本品可能导致注射部位局部皮肤反应( 主要表现为皮肤发红，伴或不伴肿胀)。在临床研究的每个治疗周期中，根据患者报告，注射后一小时，至少出现一次中度或严重的局部皮肤反应的发生率在接受本品治疗的患者中为 12%，而在接受促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂治疗的患者中为 25%。局部反应通常在给药后 4 小时内消失。0.3% 的患者报告有不适感。
免疫系统紊乱
上市后监测显示，在给予本品的患者中，有极少病例报告在给予初次剂量时即发生超敏反应(包括各种症状，如皮疹，面部肿胀，呼吸困难)。
神经系统紊乱
头痛(0.4%)。
胃肠紊乱
恶心(0.5%)。
报告的其他与辅助生殖技术控制性卵巢刺激治疗相关的不良反应有明显的盆腔疼痛，腹胀，卵巢过度刺激综合征(OHSS)，异位妊娠及自然流产(见【注意事项】)。
【禁忌】
对本品活性成份或其中任何辅料过敏者禁用。
对 GnRH 或任何其他 GnRH 类似物过敏者禁用。
中度或重度肾脏或肝脏功能损害者禁用。
怀孕或哺乳期者禁用。
【注意事项】
对有过敏体征或症状的妇女应特别注意观察。在上市后不良反应监测中，有在使用初次剂量时即出现超敏反应案例的报道( 见【不良反应】 )。在缺少临床经验的情况下，不建议对有严重过敏情况的妇女给予本品治疗。
本品的包装材料含天然乳胶，可能导致过敏反应(见【包装】)。
在卵巢刺激期间或之后可能会发生 OHSS。必须考虑 OHSS 是促性腺激素刺激的内在风险。OHSS 应对症治疗，例如休息，静脉滴注电解质溶液或胶体和肝素。
由于接受辅助生殖，尤其是体外受精(IVF)的不孕妇女，经常有输卵管异常的情况，异位妊娠的发生率可能增加。因此早期超声证实宫内孕是很重要的。
采用 ART 的先天性畸形发生率可能略高于自然怀孕，这被认为与父母的生物学特征(例如，产妇的年龄，精子特征)以及多胞胎的高发生率相关。1000 多个新生儿的临床试验证明，采用本品进行 COS 治疗后出生的婴儿的先天性畸形发生率与使用 GnRH 激动剂进行 COS 治疗所报告的发生率相似。
本品在体重超过 90 公斤的妇女中的安全性和有效性还没有确立。
尚未对本品进行驾驶和机器操作能力影响的研究。
本品没有进行药物相容性研究。本品一定不能与其他药物混合使用。 使用前请检查注射器。仅在注射器包装完好，且在溶液清澈，无微粒的情况下使用。
任何未使用的药物或者废弃的材料应该按照当地的要求处置。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚无孕妇使用加尼瑞克的临床数据。
动物实验中，在胚胎植入时暴露于加尼瑞克会导致胚胎再吸收(见(药理毒理】)。这些数据与人的相关性还未知。
尚不清楚加尼瑞克是否通过母乳分泌。
怀孕和哺乳期间禁止使用本品(见【禁忌】)。
【儿童用药】
不适用。
【老年用药】
不适用。
【药物相互作用】
尚未进行本品与其他药物相互作用的研究。
不能排除本品与常规药物，包括组胺释放药物相互作用的可能性。
【药物过量】
在人体中药物过量可能导致药物作用时间的延长。当药物过量时，应暂时停止本品的治疗。
尚无本品对于人体的急性毒性数据。本品单剂量最高达 12 mg 的皮下给药临床研究未显示有全身不良反应。在对大鼠和猴子的急性毒性研究中，只有静脉注射加尼瑞克超过 1 mg/kg 和 3 mg/kg 后观察到非特异性毒性症状，如血压过低和心动过缓。
【药理毒理】
促性腺激素释放激素( GnRH )的脉冲式释放能够刺激 L H 和 FSH 的合成和分泌。卵泡期中期和后期的 LH 脉冲频率大约是每小时 1 次。这些脉冲体现在血清 LH 的瞬时上升。
在月经中期，GnRH 的大量释放造成 LH 激增。月经中期的 LH 激增能引起数个生理反应，包括:排卵、卵母细胞减数分裂恢复和黄体形成。黄体形成造成血清黄体酮水平上升，同时雌二醇水平下降。
醋酸加尼瑞克是 GnRH 拮抗剂，可竞争性阻断垂体促性腺细胞上的 GnRH 受体，以及其后的转导通路。它产生-种快速、可逆的促性腺激素分泌抑制作用。
醋酸加尼瑞克对脑垂体 LH 分泌的抑制作用强于对 FSH 的抑制作用。醋酸加尼瑞克不能引起内源性促性腺激素的首次释放，这与拮抗作用一致。 醋酸加尼瑞克停药后 48 小时内，垂体 LH 和 FSH 水平可完全恢复。
【药代动力学】
国外数据
对国外女性志愿者进行 0.25 mg 加尼瑞克的单次皮下给药后，血药浓度在 1- -2 小时( tmax)内达到峰浓度(Cmax)，约为 15 ng/ml。消除半衰期(t1/2)约为 13 小时，清除率约为 2.41/hh。经粪便(约 75% )和尿液(约 22% )排泄。本品皮下给药后的生物利用度约为 91%。
在国外女性志愿者中，本品多次皮下给药(每日一次注射)后的药代动力学参数与单次皮下给药后的药代动力学参数相似。在多次进行 0.25 mg/日给药后的 2-3 天内，血药浓度达到稳态水平，约为 0.6 ng/ml。
国外试验的药代动力学分析显示，体重和本品血药浓度呈反比关系。
代谢模型
血浆中主要的循环组份是加尼瑞克。加尼瑞克也是尿液中发现的主要化合物，粪便中只含有代谢物。代谢物为加尼瑞克在其酶切限制位点被酶切水解形成的小肽片段。本品在人体与动物中的代谢模型相似。
中国人数据
对健康中国女性志愿者进行 0.25 mg 加尼瑞克的单次皮下给药后约 1 小时，平均血药浓度为 7.88 ng/mL。平均消除半衰期时间、体重标准化后的清除率和体重标准化后的分布体积估计分别为 12.1 小时、80 mL/h/kg 和 1.4 L/kg。
【贮藏】
2-30°C 贮藏，不得冷冻。
贮藏在原包装内，以避光保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月。
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
