利那洛肽胶囊

安全性特性总结

在对照临床试验中有1,166例IBS-C患者口服了利那洛肽治疗。其中892例患者接受的是推荐剂量290ug，每日一次。临床研发计划中的总暴露量超过1,500 患者-年。与利那洛肽治疗相关的最常见不良反应是腹泻，大多为轻度至中度，大约在20%的患者中发生。在罕见的严重病例中，其可能会导致脱水、低钾血症、低血碳酸氢盐水平、头晕和体位性低血压。

其他常见不良反应(>1%)包括腹痛、腹胀和肠胃胀气。

不良反应总结

推荐剂量下(290ug，每日一次)，在对照临床试验中观察到下列不良反应。

发生频率定义为：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)、偶见(≥1/1,000 至<1/100)、罕见(≥1/10,000至<1/1,000)、十分罕见(<1/10,000) 和未知(根据现有数据无法评估发生频率)。

传染与感染

常见：病毒性胃肠炎

代谢疾病和营养不良

偶见：低钾血症、脱水和食欲减退

神经系统疾病

常见：头晕、头痛

血管病

偶见：体位性低血压

胃肠道疾病

十分常见：腹泻

常见：腹痛、腹胀、肠胃胀气偶见：大便失禁、排便急迫 皮肤和皮下组织疾病

未知：皮疹

检查

罕见：低血碳酸氢盐水平

特定不良反应说明

腹泻是利那洛肽最常见的不良反应，与活性成份的药理学作用一致。临床研究显示，利那洛肽治疗组约20%患者出现腹泻，而安慰剂组为3%。

观察到的腹泻病例大多为轻度(43%)至中度(47%)；2%治疗患者发生重度腹泻。约50%的腹泻在治疗第一周内出现。持续治疗中大约三分之一的腹泻患者在 7日内缓解。有约一半腹泻患者(80名)经历持续腹泻的时间长于28天(占所有接受利那洛肽治疗患者的9.9%)。有5%患者因腹泻中止治疗。患者的腹泻症状在中止治疗后数天内减轻。

与临床研究纳入的总体IBS-C 人群相比，腹泻在老年患者(>65 岁)、高血压或糖尿病患者或同时接受质子泵抑制剂治疗的患者中更常见。

上市后经验

便血、直肠出血、恶心、以及过敏反应、风疹或荨麻疹。

鉴于这些反应是由不确定数量的使用者自发报告，因此不能总是对其发生率进行准确地评估或是与药物暴露量建立明确的因果关系。

1、使用利那洛肽前应排除器质性疾病。尚未在慢性炎症性肠病(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)患者中研究利那洛肽。因此，不建议上述患者使用利那洛肽。

2、腹泻：

应提醒患者，治疗期间可能发生腹泻。应告知患者，在利那洛肽治疗期间如果发生重度或持续腹泻(见【不良反应】)，则必须就医。

如果发生持续(如超过1周)或重度腹泻，应考虑暂停利那洛肽直至腹泻缓解，  并且应就医。有水或电解质紊乱倾向的患者以及对水或电解质紊乱耐受性差的患者(如老年人、心血管疾病患者、糖尿病和高血压)慎用。对于上述情况，应考虑  检查电解质，还可能需要检查酸碱平衡。

如果合并服用质子泵抑制剂、泻药或非甾体抗炎药(NSAID类药物)，腹泻风险可能增加。

3、儿科患者重度脱水风险：

6岁以下儿童禁用，由于6岁以下儿童鸟苷酸环化酶C(GC-C)在小肠中表达增加，因此可能比年长儿童和成人更易发生腹泻和潜在严重结果(见【药理毒理】）。不建议6岁~18岁以下儿科患者使用利那洛肽，因为尚未在该年龄组中进行研究。

本品禁止用于 6 岁以下儿童。尚无利那洛肽在 18 岁以下儿科人群中使用的安全性和疗效数据。不建议 6 岁～18 岁以下儿科患者使用(见【注意事项】)。

尚未实施体内药物相互作用研究。

推荐剂量下，在血浆中几乎检测不到利那洛肽浓度。体外研究显示，利那洛肽不是细胞色素P450酶系统的底物和抑制剂/诱导剂，与一系列常见的外排性和摄取性转运蛋白无相互作用(见【药代动力学】)。

一项食物相互作用临床研究显示，餐后或空腹时用药在血浆中均未检测到利那洛肽。与空腹状态下服用利那洛肽相比，餐后服用利那洛肽后大便较频繁且更稀松，胃肠道不良反应更常见(见【临床试验】)。应在餐前30分钟服用胶囊(见【用法用量】)。

如果合并服用质子泵抑制剂、泻药或非甾体抗炎药(NSAID 类药物)，腹泻风险可能增加。

发生重度或持续腹泻时，可能会影响其他口服药物的吸收。与治疗窗窄的口服药物(如左甲状腺素)合用时需谨慎，因为胃肠道吸收下降，可能会降低药物疗效。口服避孕药的疗效可能会降低；建议使用其他避孕方法，以防止口服避孕药可能失效。

吸收

口服治疗剂量后，在血浆中检测到极少量利那洛肽，因此无法计算标准药代动力学参数。

单次口服利那洛肽966ug剂量和多次口服290ug剂量后，在血浆中未检测到 利那洛肽及其活性代谢产物( 去酪氨酸)。18名受试者连续7天口服利那洛肽290ug /天剂量后第8天口服2.897mg剂量，仅在2名受试者中检测到利那洛肽， 且 浓 度 刚 好 高 于 定 量 限 0.0000002mg/ml( 浓 度 范 围 为 0.000000212 ～ 0.000000735mg/ml)。两项关键性3期研究中，162例患者口服利那洛肽每日一次，在起始剂量给药后大约2 小时仅在2例患者中检测到利那洛肽( 浓度范围为0.000000241mg/ml～0.000000239mg/ml)，治疗4周后在所有患者中均未检测到 利那洛肽。162例患者中，所有时间点均未检出活性代谢产物。

分布

在利那洛肽治疗剂量下极少可检测到可测血浆浓度，因此未实施药物分布研究。可假设利那洛肽全身分布量可忽略不计或无全身分布。

代谢

利那洛肽在胃肠道中局部代谢为主要活性代谢产物(去酪氨酸)。利那洛肽及  其活性代谢产物(去酪氨酸)在胃肠道中经酶降解为小分子肽，之后经蛋白质水解  酶降解成天然氨基酸。

已在体外研究中研究利那洛肽及其主要活性代谢产物对人外排性转运蛋白BCRP、MRP2、MRP3、MRP4 和人摄取性转运蛋白 OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、PEPT1、OCTN1 的潜在抑制作用。在具有临床意义的浓度下，肽对常见的外排性和摄取性转运蛋白均无抑制作用。

另外，还实施体外研究，研究利那洛肽及代谢产物是否对常见肠酶(CYP2C9和 CYP3A4)和肝酶(CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4)具

有抑制作用或对肝酶(CYP1A2、2B6 和 3A4/5)具有诱导作用。上述研究结果证明，利那洛肽及代谢产物去酪氨酸对细胞色素 P450 酶系统无抑制作用和诱导作用。

清除

18名健康受试者连续7天口服290ug /天继而第8天口服2.897mg后，粪便中可发现约3%～5%剂量的活性代谢产物去酪氨酸。

特殊年龄和不同性别患者的动力学

尚未研究年龄和性别对利那洛肽药代动力学特征的影响。

肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽几乎不吸收，在胃肠道中代谢。因此，预计肾功能不全不会影响母体药物及其代谢产物的清除率。

肝功能不全

尚未在肝功能不全患者中研究利那洛肽。利那洛肽几乎不吸收，在胃肠道中代谢。因此，预计肝功能不全不会影响利那洛肽及其代谢产物的代谢或清除率。