盐酸缬更昔洛韦片

交叉过敏反应

由于更昔洛韦与阿昔洛韦和喷昔洛韦的化学结构相似，这些药物之间可能存在交叉过敏反应。因此，已知对阿昔洛韦或喷昔洛韦（或对这些药物的前体药，伐昔洛韦或泛昔洛韦）过敏者，应慎重给予盐酸缬更昔洛韦片。

致突变、致畸、致癌、生育能力和避孕

在动物实验中发现更昔洛韦有致突变、致畸、致癌和损伤生育能力的作用。因此认为盐酸缬更昔洛韦片对人体有潜在的致畸和致癌作用，可能引起先天缺陷和癌症。开始缬更昔洛韦治疗前，应提醒患者其对胎儿的潜在风险，以采取适当的避孕措施。

基于临床和非临床研究，盐酸缬更昔洛韦片也被认为可能引起暂时性或永久性的抑制精子生成（参见特殊人群用药-有生育能力的男性和女性，【药理毒理】-临床前安全性数据、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【不良反应】和【注意事项】-保存和处理）

骨髓抑制

有血细胞减少或药物相关血细胞减少病史的患者及正在接受放射治疗的患者应慎用盐酸缬更昔洛韦片。

盐酸缬更昔洛韦片（和更昔洛韦）治疗的患者观察到发生重度白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症、骨髓衰竭和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于 500/μl，或血小板计数少于 25000/μl，或血红蛋白低于 8 g/dl 的情况下都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见【不良反应】）。

在治疗过程中建议对所有患者监测全血细胞计数和血小板计数。对于有严重白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和/或血小板减少症的患者，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停治疗（参见【不良反应】）。

与其他药物合用在合用亚胺培南-西司他丁和更昔洛韦的患者中有惊厥发作的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与亚胺培南-西司他丁合用，除非可能获得的益处高于潜在的危险性（参见【药物相互作用】）。

齐多夫定和盐酸缬更昔洛韦片都可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些患者可能不能耐受这两种药物全剂量合用（参见【药物相互作用】）。

与盐酸缬更昔洛韦片合用时，去羟肌苷的血浆浓度可能会升高；因此应密切监测患者的去羟肌苷毒性（参见【药物相互作用】）。

盐酸缬更昔洛韦片和其他已知有骨髓抑制或与肾功能受损相关的药物合用时，会导致毒性增加（参见【药物相互作用】）。

以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的生物利用度比更昔洛韦胶囊高 10 倍。盐酸缬更昔洛韦片不能 1：1 的替换更昔洛韦胶囊。以前服用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片剂的患者，应被告知如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片则有药物过量的风险。（参见【用法用量】和【药物过量】）。

药物滥用与药物依赖性

尚无盐酸缬更昔洛韦片药物滥用和药物依赖性信息。

对驾驶和机械操作能力的影响

应用盐酸缬更昔洛韦片和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥发作、眩晕和意识模糊等不良反应（参见【不良反应】）。如果这些情况发生，可能会影响需要保持警觉的活动，包括患者驾驶汽车和操作机器的能力。

特殊人群用药

有生育能力的男性和女性

生育力

动物研究中，发现更昔洛韦可损害生育力（参见临床前安全性数据-生育能力损害）。临床研究中，肾移植病人接受盐酸缬更昔洛韦片预防 CMV 感染达 200 天，并与未治疗对照组进行对比。在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间，精子生成受到抑制。治疗中止后约 6 个月随访时，治疗患者中平均精子密度与未治疗对照组观察结果相似。

盐酸缬更昔洛韦片治疗患者中，在基线时具有正常精子密度的所有患者（n = 7）和精子密度较低的 13 例患者中的 8 例，在治疗停止后精子密度正常。对照组中，基线时具有正常精子密度的所有患者（n = 6）和精子密度较低的 4 例患者中的 2 例，随访结束时精子密度正常。

避孕

建议育龄妇女在治疗期间及治疗后的至少 30 天，采用有效避孕措施。性活跃的男性患者建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少 90 天采用避孕套避孕，除非女性伴侣不存在怀孕的风险（参见【注意事项】和【药理毒理】-临床前安全性数据-生殖毒性）。

肾功能受损患者

对肾功能受损的患者，需要按照肌酐清除率调整剂量（参见【用法用量】-特殊剂量指南和【药代动力学】-特殊人群的药代动力学）。

肝功能受损患者

尚未在肝功能受损患者中确立盐酸缬更昔洛韦片的安全性和有效性（参见【用法用量】-特殊剂量指南和【药代动力学】－特殊人群药代动力学）。

保存和处理

不能将片剂掰开或压碎。考虑到盐酸缬更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用，在处理破损的片剂时应特别谨慎。避免皮肤或粘膜直接接触破损或压碎的片剂。一旦发生接触，应使用肥皂和水彻底冲洗皮肤，用无菌水彻底冲洗眼睛，若无无菌水可用清水替代。在包装所示的失效日期（EXP）以后不能应用本药品。

未使用或过期药物的处置

应最大限度减少向环境排放药物。药物不可随废水处置，并避免和家庭垃圾一起丢弃。

与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用

盐酸缬更昔洛韦片是更昔洛韦的前体药物，因此服用盐酸缬更昔洛韦片时也会出现与更昔洛韦相关的药物相互作用。

亚胺培南-西司他丁

合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有惊厥发作的报道，这两种药物间的药效动力学相互作用不能被忽视。这两种药不应该合用，除非可能的获益远超过潜在的风险（参见【注意事项】）。

潜在的药物相互作用

当更昔洛韦/缬更昔洛韦与其他已知有骨髓抑制作用的药物或跟肾功能损害有关的药物合用时，毒性可能会增加。其中包括核苷类似物（如：齐多夫定、去羟肌苷和司他夫定）、免疫抑制剂（如：环孢菌素、他克莫司和吗替麦考酚酯）、抗肿瘤药（如：多柔比星、长春碱、长春新碱和羟基脲）及抗感染药物（甲氧苄啶/磺胺类、氨苯砜、两性霉素 B、氟胞嘧啶和喷他脒）。因此，只有潜在的获益大于风险时才考虑缬更昔洛韦和这些药物合用（参见【注意事项】）。

丙磺舒

丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有统计学意义的显著下降（20%），使机体对药物暴露统计学显著增加（40%）。这些变化与涉及肾小管分泌竞争作用机制一致。因此对合用缬更昔洛韦和丙磺舒的患者，应密切监测更昔洛韦的毒性。

齐多夫定

齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少症和贫血，同时合用这些药有可能发生药效学相互作用，有些患者可能不能耐受这两种药物足量合用（参见【注意事项】）。

去羟肌苷

当静脉给予更昔洛韦同时合用去羟肌苷时，发现去羟肌苷的血浆浓度升高。当更昔洛韦的静脉给药剂量为 5 和 10 mg/kg/日时，观察到去羟肌苷的药时曲线下面积升高 38～67%，证实了合并使用这些药物时产生药代动力学相互作用。对更昔洛韦的血药浓度无显著影响。应密切监测患者去羟肌苷的毒性（如：胰腺炎）（参见【注意事项】）。

CMV 视网膜炎的临床疗效：

在感染 CMV 视网膜炎和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中进行的盐酸缬更昔洛韦片的临床研究表明，盐酸缬更昔洛韦片和静脉注射更昔洛韦对 CMV 视网膜炎的诱导治疗疗效相当。

研究中，新诊断的 CMV 视网膜炎患者随机分配到盐酸缬更昔洛韦片组或静脉更昔洛韦组进行诱导治疗。在第四周时两组中 CMV 视网膜炎有进展的患者比例相同。

在诱导治疗后，该研究中的两组患者都继续接受盐酸缬更昔洛韦片每天 900 mg 的维持治疗。在分别接受盐酸缬更昔洛韦片或静脉更昔洛韦诱导治疗后用盐酸缬更昔洛韦片维持治疗的患者中，从随机到 CMV 视网膜炎进展的平均时间（中位时间）分别为 226（160）天和 219（125）天。

口服盐酸缬更昔洛韦片可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平，这在 CMV 视网膜炎的治疗中是有效的。更昔洛韦的药时曲线下面积（AUC）与 CMV 视网膜炎进展的时间相关。

移植后 CMV 病毒感染的预防

在心脏、肝脏和肾脏移植后 CMV 易感（D + /R-）高危患者中进行了双盲双模拟的活性对照临床试验，患者在移植后的 10 天内开始服用盐酸缬更昔洛韦片（900 mg 一天一次）或口服更昔洛韦（1000 mg 一天三次），直到移植后 100 天。

研究疗效委员会判断的 CMV 感染包括 CMV 综合征和组织浸润性感染，在移植后的 6 月内 CMV 感染发生率在盐酸缬更昔洛韦片组（n = 239）为 12.1%，在口服更昔洛韦组（n = 125）为 15.2%。盐酸缬更昔洛韦片组停止预防治疗后（100 天后）发生的 CMV 感染病例绝大多数晚于更昔洛韦组。

在移植后的 6 月内急性排斥反应的发生率在盐酸缬更昔洛韦片组为 29.7%，在口服更昔洛韦组（n = 125）为 36.0%。

对 326 例肾脏移植后 CMV 易感（D + /R-）高危患者进行双盲的安慰剂对照试验来评估本品预防 CMV 由移植后 100 天延长至 200 天的疗效和安全性。患者按照 1:1 随机分组，一组接受本品（900 mg，每天 1 次）从移植 10 天内直至移植后 200 天的治疗，另一组接受本品（900 mg，每天 1 次）从移植 10 天内直至移植后 100 天的治疗以及随后的 100 天安慰剂治疗。

延长本品对 CMV 的预防治疗直至移植后 200 天的研究证实，对于高危肾脏移植患者在移植后前 12 个月内预防 CMV 感染，200 天的给药方案优于 100 天的给药方案。患者在移植后前 12 个月内发生 CMV 感染的比例，见表 5。

如果没有第 52 周评估或者在此时间点之前没有确诊 CMV 感染，病人就被假定为 CMV 感染。

移植后 12 个月的移植物存活率，在 100 天给药方案为 98.2%（160/163），200 天给药方案为 98.1%（152/155）。移植后 12 个月活检证实的急性排斥发生率，100 天给药方案为 17.2%（28/163），200 天给药方案为 11.0%（17/155）。

缬更昔洛韦的药代动力学特点在HIV和CMV血清阳性的患者、AIDS并有CMV视网膜炎的患者和实体器官移植的患者中进行了评价。
服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。
吸收
缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身暴露少而且是一过性的，24小时曲线下面积(AUC₂₄)和峰浓度(C_max)分别仅为更昔洛韦的1%和3%。
口服盐酸缬更昔洛韦450～2625mg的剂量与更昔洛韦AUC的比例关系只是在餐后情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦时，平均更昔洛韦AUC₂₄和C_max都增大了，分别约为30%和14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服(参见【用法用量】)。
分布
由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5～51μg/ml以上时血浆蛋白结合率是1～2%，静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.161/kg。
代谢
缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦；没有发现其他的代谢产物。口服单次1000mg放射标记的更昔洛韦后，在粪便或尿中检测到的放射活性产物不超过1～2%。
清除
口服盐酸缬更昔洛韦片后，盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄，方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。
特殊人群的药代动力学
肾功能不全患者
肾功能下降导致从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降，从而终末半衰期相应延长。因此，对肾功能不全的患者需要调整剂量(参见特殊剂量指南和【注意事项】)。
进行血液透析的患者
在接受血液透析的患者(肌酐清除率CrCl＜10ml/min)，无法给出推荐剂量，这是因为这些患者的盐酸缬更昔洛韦片所需单次剂量小于本药的片剂剂量450mg，因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于这些患者(参见特殊剂量指南和【注意事项】)。
肝功能不全患者
一个开放的4组交叉试验(n=28)研究了盐酸缬更昔洛韦片在稳定的肝移植患者中的药代动力学。餐后口服单剂900mg盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦的绝对生物利用度约60%，与从其他人群中获得的数值一致。更昔洛韦的AUC_0-24h与肝移植患者更昔洛韦5mg/kg静脉给药相当。