度拉糖肽注射液

安全性概要

在已完成和进行中的Ⅱ期，Ⅲ/Ⅲb 期和Ⅳ期临床研究中，共有 12654 名患者暴露于度拉糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。

不良反应列表

根据对Ⅱ期和Ⅲ期临床研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列于表 1，显示为按 MedDRA 系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列（十分常见： ≥ 1/10；常见： ≥ 1/100，<1/10；偶见： ≥ 1/1000，<1/100；罕见： ≥ 1/10000，<1/1000；十分罕见：<1/10000 和未知：无法从现有数据中估算）。在每个发生率组中，不良反应按发生率降序排列。

选定不良反应的描述

低血糖

当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时，有记录的症状低血糖发生率为 5.9% 至 10.9%，比率为 0.14 至 0.62 事件/患者/年，未报告重度低血糖事件。

当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为 39.0% 和 40.3%，比率为 1.67 和 1.67 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率分别为 0% 和 0.7%，比率为 0.00 和 0.01 事件/患者/年。

当度拉糖肽 1.5 mg 与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 11.3%，比率为 0.90 事件/患者/年，无重度低血糖发作。

当度拉糖肽 1.5 mg 与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为 35.3%，比率为 3.38 事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为 0.7%，比率为 0.01 事件/患者/年。

当度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为 85.3% 和 80.0%，比率为 35.66 和 31.06 事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率为 2.4% 和 3.4%，比率为 0.05 和 0.06 事件/患者/年。

胃肠道不良反应

分别使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，累积报告的 104 周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心（12.9% 和 21.2%）、腹泻（10.7% 和 13.7%）和呕吐（6.9% 和 11.5%）。这些事件一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前 2 周达到峰值，在接下来的 4 周内迅速下降，之后维持相对稳定。

在 2 型糖尿病患者中进行的长达 6 周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告于首次给药后的第 2-3 天，且在随后的给药中下降。

急性胰腺炎

在 II 期和 III 期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率分别为 0.07%，0.14% 和 0.19%（无论伴或不伴其他降糖治疗）。

胰酶

度拉糖肽治疗与胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值较基线增加有关，增加范围为 11%-21%（参见【注意事项】）。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。

心率增加

使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，心率平均小幅增加 2 至 4 次每分钟（bpm），窦性心动过速且伴随相对基线增加 ≥ 15bpm 的发生率分别为 1.3% 和 1.4%。

一度房室传导阻滞/PR 间期延长

使用度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 时，据观察 PR 间期相对基线平均小幅增加 2 至 3 毫秒（msec），一度房室传导阻滞发生率分别为 1.5% 和 2.4%。

免疫原性

在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为 1.6%，表明度拉糖肽分子中 GLP-1 的结构修饰和 IgG4 部分的修饰以及与天然 GLP-1 和 IgG4 的高同源性使度拉糖肽免疫反应的风险降至最低。出现抗度拉糖肽抗体的患者人数较少，抗体滴度低，对 III 期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响。发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。

过敏反应

在 II 期和 III 期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5% 的患者报告了全身性过敏反应事件（如荨麻疹、水肿）。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。

注射部位反应

在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9% 的患者报告了注射部位不良事件。0.7% 的患者报告了潜在的免疫介导的注射部位不良事件（如皮疹、红斑），且一般为轻度。

不良事件所致的停药

在 26 周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为 2.6%（0.75 mg）和 6.1%（1.5 mg），安慰剂组为 3.7%。在整个研究期间（至 104 周），度拉糖肽组不良事件所致停药的发生率为 5.1%（0.75 mg）和 8.4%（1.5 mg）。对于度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg，最常见的导致停药的不良反应分别为恶心（1.0%、1.9%）、腹泻（0.5%、0.6%）、呕吐（0.4%、0.6%），且一般报告于最初的 4-6 周。

度拉糖肽不得用于 1 型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

严重胃肠道疾病

GLP-1 受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关。治疗肾功能损害患者时应予以考虑，因为恶心、呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水，而导致肾功能的恶化。尚未在重度胃肠道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃轻瘫，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群。

甲状腺 C 细胞肿瘤的风险

胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂类药物曾在临床相关暴露量下引起小鼠和大鼠的甲状腺 C 细胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠终身暴露后，度拉糖肽导致甲状腺 C 细胞肿瘤（腺瘤和腺癌）的发生率呈剂量相关和治疗持续时间依赖性增加(参见【药理毒理】）。度拉糖肽与人类甲状腺 C 细胞肿瘤的相关性尚未确定。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。

接受度拉糖肽治疗的一名患者报告了 1 例 MTC。该患者的治疗前降钙素水平约为正常上限（ULN）的 8 倍。上市后报告显示，接受利拉鲁肽（另一种 GLP-1 受体激动剂）治疗的患者中发生 MTC 病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类 MTC 和 GLP-1 受体激动剂使用之间的因果关系。

本品禁用于有 MTC 个人既往病史或家族病史的患者或者患有 MEN 2 的患者。告知患者关于使用本品可能引起 MTC 的潜在风险以及甲状腺肿瘤的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

对于使用本品治疗的患者，为早期发现 MTC 而常规进行血清降钙素监测或甲状腺超声监测的价值尚不明确。此类监测可能增加不必要的程序风险，因为血清降钙素的检测特异性低，并且甲状腺疾病的背景发病率高。血清降钙素值显著提高可能提示 MTC，MTC 患者的降钙素值通常 > 50 ng/L。如果测定血清降钙素，发现升高，患者应进行进一步的评价。体格检查或颈部影像学检查时发现甲状腺结节的患者也应进行进一步的评价。

急性胰腺炎

GLP-1 受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中，曾报告急性胰腺炎与度拉糖肽相关（参见【不良反应】）。

应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（参见【不良反应】）。

低血糖

度拉糖肽与磺脲类药物联用可能增加低血糖的风险。可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（参见【用法用量】和【不良反应】）。

过敏反应

已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿)的上市后报告（参见【不良反应】）。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽治疗；立即给予标准治疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖肽发生过敏反应的患者不应使用本品（参见【禁忌】）。

其他 GLP-1 受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种 GLP-1 受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。

急性肾损伤

接受 GLP-1 受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾病加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者的基础肾病，大部分患者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可以使肾功能恶化，所以肾损伤患者在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能（参见【用法用量】）。

其他

在充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。每 1.5 mg 本品中，钠含量小于 1mmol（23 mg），基本为“不含钠”。

对驾驶和操作机器能力的影响

度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺脲类药物联用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。

处置和处理的注意事项

应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。

使用说明

预填充注射笔仅供单次使用。

必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。

若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。

不得使用已冻结的度拉糖肽。

度拉糖肽延迟胃排空可能会影响同时口服的其他药物的吸收率。对于接受需经胃肠道快速吸收的口服药物的患者，应谨慎使用度拉糖肽。对于一些延长释放制剂，由于胃部停留时间延长所致的释放增加可能会略增加药物暴露。

扑热息痛

在首次 1 mg 和 3 mg 度拉糖肽给药后，扑热息痛的 C_max分别降低 36% 和 50%，t_max中位值分别为 3 小时和 4 小时。在达到 3 mg 度拉糖肽的稳态后，扑热息痛的 AUC_（0-12）、C_max或 t_max之间无统计学显著差异。当与度拉糖肽联用时，无需调整扑热息痛的剂量。

阿托伐他汀

度拉糖肽与阿托伐他汀联用时，阿托伐他汀及其主要代谢产物邻羟基阿托伐他汀的 C_max和 AUC_（0-∞）分别降低了 70% 和 21%。度拉糖肽给药后，阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的平均 t_1/2分别增加 17% 和 41%。这些观察不具有临床相关性。阿托伐他汀与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

地高辛

地高辛稳态时连续使用两次度拉糖肽，地高辛的整体暴露（AUC_τ）和 t_max不变；C_max降低了 22%。预计该变化不具有临床结果。地高辛与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

抗高血压药

赖诺普利稳态时联用多剂量度拉糖肽，赖诺普利 AUC 或 C_max无临床相关变化。在研究第 3 天和 24 天，观察到赖诺普利 t_max明显延迟约 1 小时。美托洛尔与单剂量度拉糖肽联用时，美托洛尔的 AUC 和 C_max分别增加 19% 和 32%。美托洛尔 t_max延迟 1 小时，该变化不具统计学显著意义。这些变化不具有临床相关性；因此，赖诺普利或美托洛尔与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

华法林

与度拉糖肽联用时，S-和 R-华法林暴露以及 R-华法林 C_max未受影响，而 S-华法林 C_max下降 22%。AUC_INR增加 2%，可能无临床显著意义，且不影响最大国际标准化比值效果反应（INR_max）。达到最大国际标准化比值反应（tINR_max）的时间延迟 6 小时，与 S-和 R-华法林 t_max延迟约 4 和 6 小时一致。这些变化不具有临床相关性。华法林与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

口服避孕药

度拉糖肽与口服避孕药（诺孕酯 0.18 mg/炔雌醇 0.025 mg）联用时，不影响诺孕曲明和炔雌醇的整体暴露。诺孕曲明和炔雌醇的 C_max分别下降 26% 和 13%，t_max分别延 2 和 0.30 小时，这些变化具有统计学显著意义。这些观察值均不具有临床相关性。口服避孕药与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

二甲双胍

二甲双胍（速释制剂[IR]）稳态时联用多剂量度拉糖肽，二甲双胍 AUC_τ增幅高达 15%，C_max降幅高达 12%，t_max无变化。这些变化符合度拉糖肽导致的胃排空延迟，且在二甲双胍的药代动力学变异范围内，无临床相关性。与度拉糖肽联用时，不建议对二甲双胍速释制剂进行剂量调整。

配伍禁忌

未进行相关相容性研究，因此不得将本药物与其他药物混合。

药效学特性

1.作用机制

度拉糖肽是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。该分子包含 2 个相同的二硫键连接链，各含有一个修饰的人 GLP-1 类似物序列，由一个小连接肽共价连接于修饰的人免疫球蛋白 G4（IgG4）重链片段（Fc）。

度拉糖肽的 GLP-1 类似物与天然人 GLP-1（7-37）大约具有 90% 的同源性。天然 GLP-1 被 DPP-4 降解和肾脏清除，半衰期为 1.5-2 分钟。

与天然 GLP-1 不同，度拉糖肽不易被 DPP-4 降解且分子量较大，能够减缓吸收和降低肾脏清除。这些结构特征使得度拉糖肽为可溶性制剂且半衰期长达 4.7 天，支持度拉糖肽每周一次皮下给药。此外，度拉糖肽分子结构旨在防止 Fcγ受体-依赖性免疫应答，并潜在降低其免疫原性。

度拉糖肽呈现出 GLP-1 的几个降糖作用。在葡萄糖浓度升高时，度拉糖肽增加胰腺β细胞的细胞内环磷酸腺苷（cAMP），促进胰岛素释放。度拉糖肽抑制胰高血糖素分泌，已知在 2 型糖尿病患者中胰高血糖素不适当的升高。较低的胰高血糖素浓度导致肝糖输出减少。度拉糖肽也能够延缓胃排空。

2.临床前安全性数据

基于传统安全性药理学或重复给药毒性研究，非临床数据显示对人体没有特殊危害。

在一项转基因小鼠为期 6 个月的致癌性研究中未观察到致癌性反应。在一项大鼠为期 2 年的致癌性研究中，在 ≥ 7 倍的人类临床暴露（度拉糖肽 1.5 mg 每周一次）时，度拉糖肽明显增加剂量相关的甲状腺 C-细胞肿瘤（结合腺瘤和癌）的发生。目前尚不清楚这些研究结果是否具有临床意义。

在生育研究中，在导致母体动物摄食减少和体重下降的相关剂量水平，观察到黄体数量减少和发情周期延长；然而，未见对生育和受孕或胚胎发育指标的影响。在生殖毒理学研究中，在大鼠和家兔中，当度拉糖肽高于临床暴露水平 11 至 44 倍时，观察到对骨骼的影响和胎仔生长缓慢，但未见胎仔畸形。

当度拉糖肽高于临床暴露水平 16 倍时，导致妊娠和哺乳期大鼠的雌性后代出现记忆障碍。按 91 倍人体暴露量给予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未出现记忆障碍。