乌司奴单抗注射液

安全性概要

在使用乌司奴单抗的成人银屑病等临床研究的对照期最常见的不良反应（＞5%）为鼻咽炎和头痛。其中大多数为轻度，不需终止研究治疗。

己报告的本品最严重的不良反应为严重超敏反应，包括速发过敏反应（见【注意事项】）。银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者的总体安全性特征相似。

不良反应列表

以下描述了暴露于乌司奴单抗的成人患者的安全性数据，涉及 12 项 II 期和 III 期研究中的 5884 例患者（4135 例银屑病和/或银屑病关节炎患者，以及 1749 例克罗恩病患者）。这些数据包括在临床研究的对照期和非对照期内接受本品暴露至少 6 个月（4105 例）或 1 年（2846 例）的银屑病、银屑病关节炎或克罗恩病患者数据，以及接收本品暴露至少 4 年（1482 例）或 5 年（838 例）的银屑病患者数据。

表 1 提供了成人银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应列表。药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：非常常见 ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100,＜1/10）；不常见（ ≥ 1/1,000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10,000,＜1/1,000）；非常罕见（＜1/10,000）;未知（无法从现有数据估算）。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。

表2不良反应列表

特定不良反应的描述

感染

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者的安慰剂对照研究中，乌司奴单抗治疗患者和安慰剂治疗患者之间的感染率或严重感染率相似。

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者临床研究的安慰剂对照期，乌司奴单抗治疗患者的感染率为 1.38 每随访患者年，安慰剂治疗患者则为 1.35 每随访患者年。

乌司奴单抗治疗患者的严重感染率为 0.03 每随访患者年（829 随访患者年有 27 例），而安慰剂治疗患者为 0.03 每随访患者年（385 随访患者年有 11 例）（见【注意事项】）。

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的对照及非对照期内，有 5,884 例患者（相当于 10,953 暴露患者年），中位随访期为 0.99 年；银屑病研究的随访期为 3.2 年，银屑病关节炎研究的随访期为 1.0 年，克罗恩病研究的随访期为 0.6 年。

乌司奴单抗治疗患者中的感染率为 0.91 每随访患者年，严重感染率为 0.02 每随访患者年（10953 随访患者年有 178 例），报告的严重感染包括肛门脓肿、蜂窝织炎、感染性肺炎、憩室炎、胃肠炎和病毒感染。

在临床研究中，同时接受异烟胼治疗的潜伏性结核患者未见结核病发生。

恶性肿瘤

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的安慰剂对照期内，除了非黑素瘤皮肤癌外，乌司奴单抗治疗患者的恶性肿瘤发生率为 0.12 每 100 随访患者年（829 随访患者年有 1 例），安慰剂治疗患者为 0.26 每 100 随访患者年（385 随访患者年有 1 例）。

乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为 0.48 每 100 随访患者年（829 随访患者年有 4 例），安慰剂治疗患者为 0.52 每 100 随访患者年（385 随访患者年有 2 例）。

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的对照期和非对照期内，有 5,884 例患者（相当于 10,935 个暴露患者年），中位随访期为 1.0 年；银屑病研究的随访期为 3.2 年，银屑病关节炎研究的随访期为 1.0 年，克罗恩病研究的随访期为 0.6 年。

10,935 随访患者年中报告了除了非黑素瘤皮肤癌外的恶性肿瘤 58 例（接受乌司奴单抗治疗的患者中，发生率为 0.53 每 100 随访患者年）。乌司奴单抗治疗患者报告的恶性肿瘤发生率与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当（标准化发病比 = 0.87[95% 置信区间：0.66，1.14],根据年龄、性别和种族进行了调整）。

除了非黑素瘤皮肤癌外，最常观察到的恶性肿瘤为前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为 0.49 每 100 随访患者年（10,919 随访患者年有 53 例）。基底细胞和鱗状细胞皮肤癌患者的比率（4:1）与一般人群中预期的比率相似（见【注意事项】）。

超敏反应

在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在 ＜ 1% 的患者中观察到皮疹，在 ＜ 1% 的患者中观察到荨麻疹（见【注意事项】）。

免疫原性

在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有不到 8% 的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。克罗恩病临床研究中，有不到 3% 的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。

未观察到乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。

可疑不良反应报告

药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。

感染

乌司奴单抗可能会增加感染和再度激活潜伏性感染的风险。临床研究时在接受本品治疗的患者中观察到严重的细菌、真菌和病毒感染（见【不良反应】）。

具有慢性感染或复发性感染史的患者应慎用本品（见【禁忌】）。

使用本品治疗之前，应评估患者是否存在结核感染。活动性结核病患者严禁使用本品治疗（见【禁忌】）。在接受本品给药之前，应先治疗潜伏性结核感染。

对于有潜伏性或活动性结核病史的患者，若不能确认是否己得到足够疗程治疗，也应考虑在本品给药前进行抗结核病治疗。在接受本品治疗时及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的体征和症状。

如果患者出现预示感染的体征或症状，应立即就医。如果患者出现严重感染，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。

恶性肿瘤

免疫抑制剂（如乌司奴单抗）可能会增加恶性肿瘤的风险。临床研究时部分接受本品治疗的患者出现了皮肤及非皮肤恶性肿瘤（见【不良反应】）。

尚未对有恶性肿瘤病史或在接受本品治疗期间出现恶性肿瘤的患者进行研究。因此，应慎重考虑使用本品治疗此类患者。

所有患者，尤其是 60 岁以上、有长期接受免疫抑制剂治疗的医疗史或有 PUVA 治疗史的患者，应监测其是否出现非黑素瘤皮肤癌（见【不良反应】）。

超敏反应

药品上市后有发生严重超敏反应的报告，其中一些发生在治疗数天后。速发过敏反应和血管性水肿也有报告。如果出现速发过敏反应或者其他严重超敏反应，应给予适当治疗并停用本品（见【不良反应】）。

乳胶过敏

本品预充式注射器的针头保护帽由干天然橡胶（一种乳胶衍生物）制成，可能会引起对乳胶过敏的人群发生过敏反应。

疫苗接种

建议使用本品时，不同时接受活病毒或者活菌疫苗接种（例如卡介苗[BCG]。目前尚未针对近期接种过活病毒或活菌疫苗的患者进行特定研究。尚无接受本品治疗的患者通过活疫苗造成继发感染传播的数据。

本品末次给药后至少停药 15 周，方可接种活病毒或活菌疫苗；接种疫苗至少 2 周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品说明书。

接受本品治疗的患者可以同时接种非活性或者灭活疫苗。

长期使用本品治疗不会抑制对肺炎球菌多糖或破伤风疫苗的体液免疫应答（见【药理作用】）。

合并免疫抑制治疗

尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂（包括生物制剂）或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用 MTX 未显示出对本品的安全性或疗效有影响。

在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响。当考虑本品联用其他免疫抑制剂或从其他免疫抑制性生物制剂换用本品时，需慎重（见【药物相互作用】）。

免疫治疗

尚未在接受过敏免疫治疗的患者中对本品进行评价。本品对过敏免疫治疗的影响未知。

严重的皮肤症状

银屑病患者中有使用乌司奴单抗治疗后出现剥脱性皮炎的报告（见【不良反应】）。作为疾病自然进程的一部分，斑块状银屑病患者可能发展成红皮病型银屑病，在临床上其症状与剥脱性皮炎可能较难区分。作为监测患者银屑病的一部分，医生应警惕红皮病型银屑病或剥脱性皮炎的症状。如果出现这些症状，应给予适当的治疗。如果怀疑为药物反应，应停用本品。

肾功能及肝功能损伤患者

本品尚未在此人群中进行研究。因此无法提供推荐剂量。

对驾驶和操作机器能力的影响

本品对驾驶和机器操作能力无影响或影响可忽略不计。

使用本品不应同时给予活疫苗（见【注意事项】）。

尚未在人体中进行相互作用研究。在 III 期研究的群体药代动力学分析中，探究了银屑病患者最常合用的药品（包括扑热息痛、布洛芬、乙酰水杨酸、二甲双胍、阿托伐他汀、左旋甲状腺素）对乌司奴单抗药代动力学的影响。

乌司奴单抗与这些药品合用时，未见相互作用。进行此项分析的基础是，至少有 100 例患者（超过研究人群的 5%）在至少 90% 的研究期间内合并使用了这些药品。

在银屑病关节炎患者或克罗恩病患者中，合用 MTX、非甾体类抗炎药（NSAID）、6-巯基嘌呤、硫哇嘌呤和口服皮质类固醇或既往暴露于抗-TNFct 制剂对乌司奴单抗的药代动力学没有影响。

体外研究的结果未提示对同时接受 CYP450 底物的患者需要调整剂量（见【药代动力学】）。

尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂（包括生物制剂）或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用 MTX 未显示出对本品的安全性或疗效有影响。

在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响（见【注意事项】）。

斑块状银屑病（成人）

2 项随机、双盲、安慰剂对照研究在 1,996 例中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统治疗的患者中进行，评价了乌司奴单抗的安全性及疗效。此外，1 项随机、对评价者设盲、活性药物对照研究在对环孢素、MTX 或 PUVA 应答不足、无法耐受或有禁忌的中重度斑块状银屑病患者中开展，比较了乌司奴单抗和依那西普的疗效和安全性。

银屑病研究 1（PHOENIX 1）评价了 766 例患者。其中 53% 的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第 0 周及第 4 周接受 45 mg 或 90 mg 剂量，之后每 12 周接受相同剂量的药物。随机化至安慰剂组的患者在第 0 周和第 4 周接受安慰剂，在第 12 周和第 16 周交叉接受乌司奴单抗给药（45 mg 或 90 mg），之后每 12 周给药 1 次。最初被随机化至乌司奴单抗组且在第 28 周和第 40 周均获得银屑病面积与严重程度指数（PASI）75 应答（PASI 较基线改善至少 75%）的患者，将再次被随机化，每 12 周接受 1 剂乌司奴单抗或者安慰剂（即撤 药）。第 40 周时再次随机化至安慰剂组的患者，如果之后较其第 40 周已获得的 PASI 改善程度降低至少 50%，将会按最初的治疗方案重新接受乌司奴单抗给药。所有的患者随访至首次研究治疗给药后 76 周。

银屑病研究 2（PHOENIX 2）评价了 1,230 例患者。其中 61% 的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第 0 周及第 4 周接受 45 mg 或 90 mg 剂量，在第 16 周时再接受 1 剂药物。随机化至安慰剂组的患者在第 0 周和第 4 周接受安慰剂，在第 12 周和第 16 周交叉接受乌司奴单抗给药（45 mg 或 90 mg）。所有的患者随访至首次研究治疗给药后 52 周。

银屑病研究 3（ACCEPT）评价了 903 例对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌的中重度银屑病患者，此项研究比较、评价了乌司奴单抗与依那西普的疗效及安全性。在本研究为期 12 周的阳性对照阶段，患者随机接受依那西普（每周 2 次，每次 50 mg），或者在第 0 周和第 4 周接受乌司奴单抗（45 mg 或 90 mg）。

银屑病研究 1 和研究 2 中各治疗组的基线疾病特征基本相似，基线 PASI 评分的中位值为 17-18，基线体表受累面积（BSA）中位值 ≥ 20，皮肤病生活质量指数（DLQI）中位值为 10-12。约 1/3（银屑病研究 1）和 1/4（银屑病研究 2）的受试者患有银屑病关节炎（PsA）。银屑病研究 3 的疾病严重程度也与此相似。

这些研究的主要终点为第 12 周较基线获得 PASI 75 应答的患者比例（见表 2 和表 3）。

在银屑病研究 1 中，继续治疗组在保持 PASI 75 评分方面显著优于退出治疗组（p ＜0.001）。每剂乌司奴单抗给药后观察到的结果相似。在 1 年（第 52 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI 75 应答的比例为 89%，而再次随机化至安慰剂组（撤药组）的患者中的比例则为 63%（p＜0.001）。

在第 18 个月（第 76 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI 75 应答的比例为 84%，而再次随机化至安慰剂组（撤药组）的患者中的比例则为 19%。3 年（第 148 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI 75 应答的比例为 82%。5 年（第 244 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI 75 应答的比例为 80%。

再次随机化至安慰剂组的患者，PASI 改善程度降低至少 50% 后恢复最初乌司奴单抗治疗方案，其中 85% 的患者在恢复治疗后 12 周内再次获得了 PASI 75 应答。

在银屑病研究 1 中，第 2 周及第 12 周时，每个乌司奴单抗治疗组 DLQI 自基线的改善程度均显著大于安慰剂组。这种改善持续到第 28 周。同样，在银屑病研究 2 中，第 4 周和第 12 周观察到显著改善，这种改善持续到第 24 周。

在银屑病研究 1 中，每个乌司奴单抗治疗组在甲银屑病（甲银屑病严重程度指数）、SF-36 的生理和精神方面总评分及瘙痒视觉模拟量表（VAS）评价方面较安慰剂组均有显著改善。

在银屑病研究 2 中，每个乌司奴单抗治疗组的医院焦虑抑郁量表（HADS）和工作限制问卷（WLQ）评价也较安慰剂组显著改善。

吸收

健康受试者单次皮下给药 90 mg 后，血清浓度达峰时间（T_max）的中位值为 8.5 天。银屑病患者单次皮下给药 45 mg 或 90 mg 乌司奴单抗后，其 T_max中位值和健康受试者中的中位值相当。

银屑病患者单次皮下给药后，乌司奴单抗的绝对生物利用度为 57.2%。

分布

银屑病患者单次静脉给药后，终末期分布容积（Vz）的中位值范围为 57〜83 ml/kg。

生物转化

乌司奴单抗的确切代谢途径尚不明确。

清除

银屑病患者单次静脉给药后，药物全身清除率（CL）的中位值范围为 1.99~2.34 ml/日/kg。所有银屑病研究中，乌司奴单抗在银屑病患者体内的半衰期（t_1/2）中位值约为 3 周，范围为 15〜32 天。在群体药代动力学分析中，银屑病患者的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）分别为 0.465L/日和 15.7L。乌司奴单抗的 CL/F 不受性别的影响。群体药代动力学分析显示，乌司奴单抗抗体检测呈阳性的患者的药物清除率趋向较高。

剂量线性关系

银屑病患者单次静脉给药（剂量范围：0.09 mg/kg〜4.5 mg/kg）或单次皮下给药（剂量范围：约 24 mg〜240 mg）后，乌司奴单抗的全身药物暴露（C_max和 AUC）大致随剂量呈线性比例升高。

单次给药与多次给药比较

单次或多次皮下给药后，乌司奴单抗的血清浓度-时间曲线通常可预测。在第 0 周初次和第 4 周皮下给药，及之后每 12 周皮下给药后，银屑病患者的乌司奴单抗的血清浓度在第 28 周达到稳态。稳态血清谷浓度的中位值范围分别为 0.21〜0.26（xg/ml（45 mg）和 0.47〜0.49pg/ml（90 mg）。每 12 周皮下给药时，未见乌司奴单抗血清浓度随时间有明显蓄积。

体重对药代动力学的影响

根据银屑病患者数据进行的一项群体药代动力学分析发现，体重是影响乌司奴单抗药物清除率的最显著协变量。体重 ＞ 100 kg 的患者的 CL/F 中位值比体重 ≤ 100 kg 的患者的值高约 55%。体重 ＞ 100 kg 的患者的 V/F 中位值比体重 ≤ 100 kg 的患者的值高约 37%。90 mg 剂量组中体重较重的患者（＞100 kg）的乌司奴单抗血清谷浓度的中位值与 45 mg 剂量组中体重较轻患者的（ ≤ 100 kg）相当。

特殊人群

尚未获得肾损伤或肝损伤患者的药代动力学数据。

未在老年患者中开展专项研究。群体药代动力学分析显示年龄 ≥ 65 岁的患者的 CL/F 和 V/F 估算值未出现明显改变。

乌司奴单抗在亚洲及非亚洲银屑病患者体内的药代动力学总体上相似。

在群体药代动力学分析中，未见烟草或酒精对乌司奴单抗的药代动力学产生影响。12-17 岁的银屑病儿童受试者接受基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度与接受成人剂量的成人银屑病受试者基本相当，而银屑病儿童受试者接受一半的基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度一般低于成人。

CYP450 酶的调节

在一项体外研究中，使用人肝细胞评价了 IL-12 或 IL-23 对 CYP450 酶调节作用的影响。结果显示，10 ng/ml 的 IL-12 和/或 IL-23 不会改变人 CYP450 酶的活性（CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6 或 3A4,见【药物相互作用】）。