他克莫司胶囊

由于患者的基础疾病和同时服用多种药物，与免疫抑制剂药物相关的不良反应通常很难确立。
下述药物不良反应均为可逆性的或降低剂量后可减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率更低。以下药物不良反应按照发生频率由高到低列出：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100；＜1/10)；少见(≥1/1000；＜1/100)；罕见(≥1/10000；＜1/1000)；非常罕见(＜1/10000)；未知(从已有的数据不能估算)。
心脏异常
常见：缺血性冠状动脉疾病、心动过速
少见：室性心律失常和心搏骤停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、心电图异常、心率和脉搏异常
罕见：心包积液
非常罕见：超声心动图异常
血液和淋巴系统异常
常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常
少见：凝血功能异常、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少
罕见：血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症
未知：单纯红细胞再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、溶血性贫血
神经系统异常
很常见：震颤、头痛
常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调
少见：昏迷、中枢神经系统出血和脑血管意外、瘫痪和局部麻痹、脑病、语言功能异常、认知障碍
罕见：肌张力亢进
非常罕见：肌无力
眼部异常
常见：视力模糊、畏光、眼睛不适
少见：白内障
罕见：失明
耳及迷路异常
常见：耳鸣
少见：听觉迟钝
罕见：神经性耳聋
非常罕见：听力受损
呼吸、胸部和纵膈异常
常见：呼吸困难、肺实质异常、胸腔积液、咽炎、咳嗽、鼻充血和炎症
少见：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘
罕见：急性呼吸窘迫综合征
未知：间质性肺病、肺栓塞
胃肠道异常
很常见：腹泻、恶心
常见：胃肠道炎、胃肠道溃疡和穿孔、胃肠道出血、口腔炎和溃疡、腹水、呕吐、腹部疼痛、消化不良、便秘、腹胀、便溏等消化症状和体征
少见：麻痹性肠梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血淀粉酶升高、胃食管反流、胃排空异常
罕见：肠梗阻、胰腺假性囊肿
肾脏和泌尿异常
很常见：肾损伤
常见：肾衰竭、少尿症、肾小管坏死、中毒性肾病、膀胱和尿道症状
少见：无尿、溶血性尿毒症综合征
非常罕见：肾病、出血性膀胱炎
未知：膜性肾小球肾炎、肾盂积水、肾肿大、肾病综合征
皮肤和皮下组织异常
常见：瘙痒症、皮疹、脱发、痤疮、多汗
少见：皮炎、光敏
罕见：中毒性表皮坏死松解症(Lyell’s综合征)
非常罕见：斯-琼综合征
未知：黑皮病
骨骼肌和结缔组织异常
常见：关节痛、肌肉痉挛、肢体疼痛、背痛
少见：关节紊乱
未知：骨缺损、脊柱后凸、髌股疼痛综合征、横纹肌溶解
内分泌异常
罕见：多毛症
未知：糖尿病酮症酸中毒
代谢和营养异常
很常见：高血糖、糖尿病、高钾血症
常见：低镁血症、低磷酸盐血症、低钾血症、低钙血症、低钠血症、体液潴留、高尿酸血症、食欲减退、厌食、代谢性酸中毒、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、其他电解质异常
少见：脱水、低蛋白血症、高磷酸盐血症、低血糖
感染和浸染
与其他强效免疫抑制剂一样，服用他克莫司的患者感染的风险增加(病毒、细菌、真菌和原虫)。已有的感染可能会加重，也可能发生全身感染或局部感染。接受免疫抑制剂包括他克莫司治疗的患者，已有报道与BK病毒相关的肾病和与JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。
损伤、中毒和操作并发症
常见：原发性移植物功能障碍
已观察到用药错误，包括因不慎、无意或无人监督下他克莫司胶囊与他克莫司缓释胶囊之间的转换。已有报告一些病例发生了与此相关的移植物排斥反应(已有的数据无法估算其频率)。
良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)
接受免疫抑制治疗的患者发生恶性肿瘤的风险增加。已有报道有良性和恶性肿瘤包括EBV相关的淋巴组织增生和皮肤恶性肿瘤，可能与他克莫司治疗相关。
血管异常
很常见：高血压
常见：出血、血栓和局部缺血、外周血管异常、低血压
少见：梗塞、肢体深静脉血栓、休克
一般异常和给药部位症状
常见：虚弱、发热、水肿、疼痛和不适、血碱性磷酸酶升高、体重增加、体温感觉障碍
少见：多器官衰竭、流感样症状、温度不耐受、胸压迫感、紧张感、感觉异常、血乳酸脱氢酶升高、体重下降
罕见：口渴、跌倒、活动减少、溃疡
非常罕见：脂肪组织增加
未知：死亡或心源性猝死、步态异常
免疫系统异常
接受他克莫司治疗的患者中观察到过敏和过敏样反应
肝胆异常
常见：肝功能异常、胆汁淤积和黄疸、肝细胞损伤和肝炎、胆管炎
罕见：肝动脉血栓、静脉闭塞性肝病
非常罕见：肝功能衰竭、胆道狭窄
生殖系统和乳房异常
少见：痛经和子宫出血
未知：良性前列腺增生
精神异常
很常见：失眠
常见：焦虑、意识错乱和定向障碍、抑郁、情绪低落、情绪不稳和障碍、恶梦、幻觉、精神障碍
少见：精神异常
未知：攻击行为、躁动

他克莫司应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。服用他克莫司的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。
移植术后早期应对下列参数进行常规监测：血压、心电图、神经和视力状态、空腹血糖、电解质(特别是血钾)、肝肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白测定。如上述参数发生了临床相关变化，应考虑调整免疫抑制治疗方案。
已观察到的用药错误，包括因不慎、无意或无监督情况下转换应用他克莫司胶囊或他克莫司缓释胶囊。这可能导致严重不良事件，包括移植排斥或其它因他克莫司暴露不足或过量而引起的不良反应。患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案。改变剂型或调整剂量方案只能在移植专家严密的监督下方可进行。
服用他克莫司期间应避免同时服用含贯叶连翘的草药制剂或其他草药制剂，相互作用的风险可能导致他克莫司血浓度的下降和临床疗效的降低。
腹泻期间他克莫司的血浓度可能发生显著的改变，推荐在腹泻发作期间应严密监测他克莫司的血浓度。
应避免将他克莫司和环孢素一同服用，对于先前接受过环孢素治疗的患者给予他克莫司时应谨慎。
因本品含乳糖，应特别注意患有半乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。
他克莫司可能引起视力和神经系统障碍，如果他克莫司与酒精同服，可能加剧这种作用。
淋巴瘤和其他恶性肿瘤
使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与使用的药物种类无关。
患皮肤癌风险增加的患者平常应穿着防护性衣物，使用保护系数高的防晒油，以限制阳关和紫外线暴露。
曾报道接受免疫抑制治疗的器官移植受者中出现移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD事件大多数与Epstein Barr病毒(EBV)感染有关，EBV血清学阴性的个体患PTLD的风险似乎最高，该人群包括很多年幼的儿童。
严重感染
使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险增加，包括机会感染。这些感染可导致严重结果，包括死亡。由于免疫系统过度抑制的危险，增加了感染的易感性，联合免疫抑制剂治疗应谨慎。
多瘤病毒感染
使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生机会感染的风险增加，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重后果，有时导致死亡。此类感染包括大多数由BK病毒感染引起的多瘤病毒相关性肾病(PVAN),JC病毒相关性进展性多病灶脑白质病(PML),曾在使用他克莫司的患者中见过该病。
PVAN可导致严重的后果，包括肾功能恶化和肾移植物丢失。对患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。
曾报道接受他克莫司治疗的患者中出现PML病例。PML有时导致人死亡，常出现轻偏瘫、冷漠、意识模糊、认知缺陷和运动失调。PML的危险因素包括接受免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。对于免疫抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PML，临床上应咨询神经科医生。
对于出现PVAN或PML迹象的患者，应考虑降低免疫抑制。医生还应考虑降低免疫抑制对于正在发挥功能的同种异体移植物的风险。
巨细胞病毒(CMV)感染
使用免疫抑制剂(包括他克莫司)的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受来自CMV血清学阳性供体移植物的CMV血清学阴性移植受者中患CMV疾病的风险最高。应常规提供现有限制CMV疾病的治疗方法。对患者监测有助于发现有CMV疾病风险的患者。对于患CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者，应考虑降低免疫免疫抑制药物的量。
移植后新发糖尿病
肾、肝和心脏移植的临床试验表明他克莫司可引起新发糖尿病。有些患者的移植后新发糖尿病是可逆的。黑人和西班牙人肾移植患者的风险增加。对于使用他克莫司的患者应密切监测血糖浓度。
肾毒性
和其他钙调磷酸酶抑制剂一样，他克莫司可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用时。急性肾毒性通常大多与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少，这种毒性一般可逆。慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性常常伴随血清肌酐升高，肾移植物寿命缩短，肾活检时可见特征性的组织学变化；慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的变化一般呈进展性。对肾功能损害的患者应密切监测，因为可能需要减少他克莫司的剂量。对于调整剂量没反应而血清肌酐持续性升高的患者，应考虑改用另一种免疫抑制治疗。
根据报告的与肾功能降低有关的不良反应术语，大约52%的肾移植患者报告了肾毒性，在美国和欧洲随机试验中肝移植患者中大约分别有40%和36%的肝移植患者报告肾毒性，在一项欧洲随机试验中有59%的心脏移植患者报告肾毒性。
由于潜在的叠加或协同肾功能损害，他克莫司与可能引起肾功能损害的药物合用时应谨慎。这些药物包括但不限于：氨基糖苷类、更昔洛韦、两性霉素B、顺铂、核苷酸逆转录酶抑制剂(如：泰诺福韦)和蛋白酶抑制剂(例如：利托那韦，茚地那韦)。同样地，与CYP3A4抑制剂一起使用时也应谨慎，如抗真菌药(如：酮康唑)、钙通道阻滞剂(如：地尔硫卓，维拉帕米)和大环内酯类抗生素(如：克拉霉素，红霉素，醋竹桃霉素)，这些药物可抑制他克莫司代谢而增加他克莫司全血浓度见【药物相互作用】。
神经毒性
他克莫司可引起广泛的神经毒性，尤其是高剂量使用时。最严重的神经毒性包括神经毒性包括可逆性后部脑病综合征(PRES)、谵妄和昏迷。已报道使用他克莫司治疗的患者出现PRES。指示PRES的症状包括头痛、精神状态改变、癫痫发作、视觉障碍和高血压。可通过放射检查确诊。如果疑似或确诊PRES，应维持血压控制，建议立即减少免疫抑制药物剂量。这种综合征的特征是减少免疫抑制药物剂量或停药后症状立即恢复。
无PRES时，他克莫司血浆浓度高时总会出现昏迷和谵妄。使用他克莫司治疗的成人和儿童患者可见癫痫发作。
严重性其次的神经毒性包括震颤、感觉异常、头痛，其他变化包括运动功能、精神状态和感觉功能。他克莫司全血浓度高时会出现震颤和头痛，调整剂量可能有效。
高钾血症
已报道使用他克莫司能导致高钾血症。应监测血钾水平。在使用他克莫司治疗过程中，在使用导致高钾血症有关的其他药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前应慎重考虑。
高血压
高血压是使用他克莫司治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。尽管常用的抗高血压药物都能控制住血压，但在使用与导致高钾血症有关的高血压药物(保钾利尿药，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)前要慎重考虑。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度，因此应减少他克莫司的剂量【药物相互作用】。
他克莫司注射液的过敏反应
少数患者(0.6%)在使用含蓖麻油衍生物的注射剂(包括他克莫司)时发生过敏反应。此类反应的确切原因尚不明确。他克莫司注射液仅供不能口服他克莫司胶囊的患者使用。
对于使用他克莫司注射液的患者，应至少在开始输注后的前30分钟内进行连续观察，之后应频繁观察。如果发生过敏症状或体征，应停止输注。床旁应备有肾上腺素水溶液和氧气源。
与西罗莫司联用
尚未建立肾移植患者同时使用他克莫司与西罗莫司的安全性和有效性。
在新发肝移植患者研究中同时使用西罗莫司和他克莫司出现了死亡率过高、移植失败和肝动脉血栓(HAT)，不推荐这种用法。
在一项美国试验中，心脏移植患者同时使用西罗莫司(2mg/日)和他克莫司时发生肾功能损害、伤口愈合并发症和胰岛素依赖型移植后糖尿病的风险增加，不推荐这种用法。
与细胞色素P450 3A(CYP3A)强抑制剂和诱导剂联用
当没有密切监测全血谷浓度时，不推荐与细胞色素P450 3A(CYP3A)强抑制剂(例如，利托那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素)和强效诱导剂(例如，利福平、利福布汀)联用[见药物相互作用]。
心肌肥厚
已报道婴儿、儿童和成人，尤其是他克莫司血谷浓度高的患者发生心肌肥厚，一般表现为超声心动图证明左心室后壁和室间壁厚度同心增加。出现这种情况的多数病例在减少剂量或停止治疗后恢复。对于使用他克莫司治疗时出现肾衰或临床表现心室功能障碍的患者，应考虑超声心动评估。如果确诊为心肌肥厚，应考虑减少他克莫司剂量或停药。
免疫
在接受他克莫司治疗期间不应使用活疫苗，包括(但不限于)：鼻内用流感疫苗，麻疹，流行性腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎疫苗，卡介苗(BCG),黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。
单纯红细胞再生障碍
接受他克莫司治疗的患者已报道过几例纯红细胞再生障碍(PRCA)。他克莫司导致PRCA机理仍不清楚。所有患者报道PRCA的可能危险因素：例如细小病毒B19感染，基础疾病和联用与PRCA有关的药物。例如诊断为PRCA，应停用他克莫司。

对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续24小时的静脉滴注。
肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用他克莫司来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有他克莫司用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。

代谢相互作用
他克莫司经肝脏CYP3A4酶代谢。也有证据表明通过肠壁中的CYP3A4酶进行胃肠代谢。
与其他已知能抑制或诱导CYP3A4酶的药物或草药合用可能影响他克莫司的代谢，从而增加或降低他克莫司的血浓度。因此，若与能潜在改变CYP3A4酶代谢的药物合用时，推荐监测他克莫司的血浓度，调整他克莫司的剂量以维持相似的他克莫司暴露量。
代谢抑制剂
临床上表明下述药物能增加他克莫司血药浓度：
与抗真菌药物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、大环内酯类红霉素或HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)发生较强的相互作用。与这些药物合用时，几乎所有的患者都需要降低他克莫司的剂量。
与克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米、达那唑、炔雌醇、奥美拉唑和萘法唑酮发生较弱的相互作用。
体外实验表明以下药物是他克莫司代谢的潜在抑制剂：溴隐亭、可的松、氨苯砜、麦角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥英、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、炔诺酮、奎尼定、他莫昔芬、醋竹桃霉素。
葡萄柚汁能增加他克莫司血药浓度，应避免同时服用。
兰索拉唑和环孢素能潜在抑制由CYP3A4介导的他克莫司代谢，使其全血浓度升高。
代谢诱导剂
临床表明以下药物能降低他克莫司血药浓度：
与利福平、苯妥英或贯叶连翘发生较强的相互作用，几乎所有患者可能都需要增加他克莫司的剂量。与苯巴比妥发生有临床意义的相互作用。维持剂量的激素表明能降低他克莫司血药浓度。
给予高剂量泼尼松龙或甲泼尼龙治疗急性排斥能潜在增加或降低他克莫司血药浓度。
卡马西平、安乃近和异烟肼能潜在降低他克莫司浓度。
他克莫司对其他药物代谢的影响
他克莫司是已知的CYP3A4酶抑制剂，因此，他克莫司与已知经CYP3A4代谢的药物合用时，可能影响这类药物的代谢。
当他克莫司与环孢素同用时可使环孢素的半衰期延长，并可能发生协同/累加的肾毒性作用，因此不建议他克莫司与环孢素合用，对之前接受环孢素治疗的患者给予他克莫司治疗时应注意。
他克莫司能增加苯妥英的血浓度。
他克莫司能降低激素类避孕药的清除率，导致激素暴露增加，因此在选择避孕措施时需特别注意。
对他克莫司和他汀类药物之间相互作用的了解有限。已有数据表明他汀类药物与他克莫司合用时，其药代动力学基本不变。
动物实验表明他克莫司可能降低苯巴比妥和安替比林的清除率，延长其半衰期。
其他有临床不利影响的相互作用
将他克莫司与已知有肾毒性或神经毒性的药物同时服用，会增加这些毒性作用(例如，氨基糖苷类、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明、非甾体类抗炎药、更昔洛韦或阿昔洛韦)。
两性霉素B和布洛芬与他克莫司合用增强肾脏毒性。
他克莫司治疗可能引起高钾血症，或使原有的高钾血症加重，因此应避免高钾摄入或使用保钾利尿剂(例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、安体舒通)。
免疫抑制剂可影响对疫苗的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能是无效的。因此应避免使用减毒活疫苗。
对蛋白结合的影响
他克莫司与血浆蛋白高度结合。因此应考虑与其他血浆蛋白结合率高的药物可能的相互作用(例如非甾体类抗炎药、口服抗凝血剂或口服降血糖药)。

药理作用
在分子水平，他克莫司的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKEP12使得他克莫司进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内－钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。
体内外实验证明，他克莫司是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成，移植排斥反应主要是由后者引起。该药抑制T细胞活化及T_H细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素2，白细胞介素3及β－干扰素，以及白细胞介素－2受体的表达。体内研究表明，他克莫司对肝和肾移植均有效。
毒理研究
遗传毒性：
相关体内及体外试验，结果为阴性。
生殖毒性：
在小鼠试验中，仅在中毒剂量(3.2mg/kg/日)可见对受孕、胚胎-幼仔的发育、出生及围产期前后的胎仔发育的损害。唯一的例外是，在0.1mg/kg/日组，幼仔出生时的体重可逆性地下降。在兔试验也可见胚胎幼仔毒性，但也仅限于1.0mg/kg/日组，且母体也可见明显的毒副反应。
致癌性：
在为期一年的长期给药试验(小鼠和狒狒)以及致癌性试验(大鼠18个月，小鼠24个月)，未见致癌性直接证据。由其他免疫抑制剂，极少数病人有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。