唑来膦酸注射液

以下不良反应由本品不同的临床试验研究得出，包括：
●绝经后骨质疏松症：一项纳入了7736位女性的随机、双盲、安慰剂对照、在多国进行的关键骨折试验((HORIZON-PFT)及其包括了2,456名女性的延伸研究。
●Paget's病：两项纳入了357名患者的双盲、随机、安全性和有效性试验。
●预防近期创伤性髋部骨折患者出现再发临床骨折：一项纳入了2127名男性和女性的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的终点研究(HORIZON-RFT)。
●治疗和预防糖皮质激素诱发的骨质疏松症：一项纳入了833名男性及女性患者的随机、多中心、双盲、分层、阳性对照试验。
●男性骨质疏松症或继发于性腺机能减退的严重骨质疏松症：一项纳入了302位男性患者的随机、多中心、双盲、阳性对照试验。
●在伴随骨质减少的绝经后女性中预防骨丢失：一项纳入了581名绝经后女性的为期2年的随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。
治疗绝经后妇女和男性骨质疏松症，预防髋部脆性骨折后再发骨折，预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症，变形性骨炎
在治疗男性与绝经后妇女骨质疏松症，预防髋部脆性骨折后再发骨折，预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症以及Paget's病的研究中证实，本品与安慰剂或阳性对照药相比，严重不良事件的总体发生率无显著差异，大多数不良事件为轻到中度。在上述临床研究中，本品给药方法均为每年给药一次。
与静脉使用双膦酸盐一样，本品最常见的用药后症状包括(治疗绝经后妇女骨质疏松症的研究中的发生率)：发热(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感样症状(7.8%)、关节痛(6.8%)、头痛(6.5%)，绝大多数出现于用药后3天内。这些症状绝大多数为轻到中度，并在出现不良事件后3天内缓解。之后再使用本品时，这些症状的发生率显著下降。
如有需要，可在给药后短时间内服用对乙酰氨基酚或布洛芬，这样可以使本品给药后前3天内出现的用药后症状的发生率降低约50%。
按照MedDRA系统器官分类对临床试验中的药物不良反应列表如下(表1)。这些怀疑与本品相关的不良反应(由研究者评价)发生率来自于支持下述适应症的临床研究综合数据：治疗男性和绝经后妇女骨质疏松、预防髋部脆性骨折后再发骨折、治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松和Paget's病。在每一个系统器官分类中，药物不良反应以发生频率排列，最常见者列为首位。此外，每一项药物不良反应发生频率通过CIOMSⅢ规则评价：很常见(≥1/10)，常见(≥1/100，＜1/10)，不常见(≥1/1,000，＜1/100)，罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)，非常罕见(＜1/10,000)(包括单发病例报告)。
表1在临床试验中怀疑与使用本品后有关的药物不良反应

*单项试验中最常报告的不良反应：非常常见：肌痛、关节痛、疲劳、疼痛；常见：昏睡、呼吸困难、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌(肌肉)强直、关节肿胀、胸部肌肉骨胳痛、关节僵直、食欲降低、口渴、急性期反应；不常见：眼色素层炎
在单项试验中报告的未在上表中列出的其他不良反应(由于数据有限，唑来膦酸组与安慰剂组相较发生率较低)包括：
心脏疾病：心房纤颤*、心悸
眼部疾病：眼部充血
胃肠道疾病：胃炎、牙痛
全身疾病和给药部位病变：输液部位反应
检查：C-反应蛋白升高
代谢和营养疾病：低钙血症
神经系统疾病：味觉障碍
*参见‘选择的不良反应的描述’项下‘心房纤颤’部分内容。
选择的不良反应的描述：
肾功能损害：
静脉给予双膦酸盐(含唑来膦酸)，会导致肾功能损害(血浆肌酐水平增加)或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害，特别是有既往肾功能损害或存在其他危险因素的患者(例如：高龄患者、接受化疗的肿瘤病人，同时使用对肾功能有害的药物，伴随利尿剂治疗，严重脱水等)尤为严重，多数出现肾功能不良反应患者的治疗剂量为每3～4周4mg唑来膦酸，但是也有患者在单次唑来膦酸给药后出现。
在HORIZON-PFT核心试验中，治疗3年后，对于肌酐清除率改变(每年给药前测量)以及肾损伤和肾衰竭的发生率，本品组和安慰剂组之间相当。本品组与安慰剂组血浆肌酐水平在给药后10天内一过性升高分别为1.8%和0.8%。
在为期3年的HORIZON-PFT延伸试验中，继续应用本品的患者(即，总共暴露本品6年)有2.9%出现一过性血清肌酐升高；相应的，停止用药的患者中(即，核心试验中应用本品3年，随后在延伸试验中应用安慰剂3年)，有0.65%出现该反应。然而，在研究结束时2个治疗组的血清肌酐随时间较基线的平均变化＜0.5micromol/L(即，2个治疗组分别为+0.4和-0.26micromol/L)
在预防男性及女性髋部骨折后再发骨折，治疗男性骨质疏松症，预防糖皮质激素引起的骨质疏松症的试验中，超过3年的治疗时间，肌酐清除率改变(每年给药前测量)以及肾损伤和肾衰竭的发生率，本品组、安慰剂组和对照组之间相当。

低钙血症：
在HORIZON-PFT核心试验中，本品组约0.2%患者出现给药后血钙水平降低(低于1.87mmol/L)。临床未观察到血钙降低的症状。
在HORIZON-PFT延伸试验中，核心试验中应用安慰剂、延伸试验中应用本品患者的0.4%已经证实出现低钙血症事件(参见临床研究)。在其他治疗组没有出现已经证实的低钙血症。所有病例都是无症状的，不需要治疗或进行干预。
在HORIZON-RFT试验中，接受本品治疗的患者没有出现血清钙水平低于1.87mmol/L。
在Paget's病研究中，约有1%的患者会出现低血钙症状。
局部反应：
在HORIZON-PFT试验中，0.7%的患者在给予唑来膦酸时，在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。
在HORIZON-RFT试验中，唑来膦酸组与安慰剂组不良事件发生率相当。
颌骨坏死：
有关骨坏死(主要是颌)最早的报道出现在接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗的癌症患者中(不常见)。一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染，大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多种危险因素都可导致颌骨坏死，包括癌症诊断及伴随治疗(化疗、抗血管生成药物、放疗、皮质类固醇)，以及并存的其他病理状态/疾病，例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。虽然并无直接的因果关系，但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术，因为可能会延长痊愈时间。(见【注意事项】)。
HORIZON-PFT核心试验共7736名患者入组，其中治疗组和安慰剂组各出现1例颌骨坏死。2例患者均已治愈。
在HORIZON-PFT延伸试验的2,456名参与治疗患者中，有2例证实的颌骨坏死病例，1例发生在核心试验和延伸试验均接受本品的患者中(即，暴露于本品6年)，1例发生在核心试验接受安慰剂、延伸试验接受本品的患者中(即，暴露于本品3年)。2位患者均具有不良口腔卫生史，且均完全康复。
心房纤颤：在一项为期3年的绝经后妇女骨质疏松的试验(HORIZON PFT)中，使用本品的治疗组心房纤颤不良事件的总体发生率为2.5%(3,862中96例)，安慰剂组的发生率为1.9%(3,852中75例)。治疗组心房纤颤严重不良事件的总体发生率为1.3%(3,862例中51例)，安慰剂组的发生率为0.6%(3,852中22例)。尚不清楚心房纤颤发生率增加的机理。在其他唑来膦酸临床试验中没有观察到本研究中组间心房纤颤不良事件发生率存在的不一致的状况。
HORIZON-PFT延伸试验中，核心试验和延伸试验接受本品的患者(即，总共暴露于本品6年)中心房纤颤不良事件发生率为3.4%(613例中21例)，而核心试验接受本品、延伸接受安慰剂的患者(即，暴露3年)发生率为2.1%(616例中13例)。接受本品6年的患者心房纤颤严重不良事件发生率为2%(613例中12例)，而接受本品3年，随后接受安慰剂3年的患者发生率为1.1%(616例中7例)。这些不一致没有统计学意义。
上市后经验
以下是本品上市后经自发病例报告和文献病例报告获得的药物不良反应。由于这些反应的自发报告是来自不能确定人数的群体，所以对于其发生频度不可能得到可靠的估计，因此将其归类为不清楚。这些药物不良反应将按照MedDRA中的系统器官分类列出，并且在每个系统器官分类内，按照严重程度递减顺序列出这些不良反应。
眼部疾病：巩膜炎、眼周炎
免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应、过敏性休克、血管性水肿、支气管痉挛、荨麻疹
代谢和营养疾病：继发于给药后症状(例如，发热、呕吐和腹泻)的脱水；在有潜在危险因素患者中出现的低血压；低磷血症
肌肉骨骼和结缔组织疾病：颌骨的骨坏死(参见【注意事项】)
肾和泌尿道疾病：需要透析的或致命性的肾功能衰竭、肾功能损伤(参见【注意事项】)，特别是在已有肾损害或有其它危险因素的患者中(例如，高龄、合用肾毒性药物、伴随应用利尿剂治疗或滴注给药后出现脱水)。

绝经后骨质疏松症：在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，年龄在65至89岁之间，股骨颈BMD T评分≤-1.5且目前至少伴有两处轻度或一处中度椎体骨折，或股骨颈BMD T评分≤-2.5目前伴或不伴椎体骨折证据的7736名女性患者入选试验，连续3年每年给予一次5mg本品。所有患者每日补充1000至1500mg元素钙加400至1200IU维生素D。第Ⅰ层患者（本品组3045名、安慰剂组3039名）不得接受其他骨质疏松症药物治疗；第Ⅱ层患者（本品组830名、安慰剂组822名）可以接受除双膦酸盐以外的其他骨质疏松症治疗。两个主要疗效变量为:第Ⅰ层患者3年后椎体形态骨折的发生率，以及整个受试人群在3年的中位治疗期内髋部骨折的发生率。
在第Ⅰ层患者中，5561名为可评价患者，可接受椎体形态骨折的评价。3年内本品显著降低了一次或多次新发椎体骨折的风险，本品组的骨折事件发生率为3.9％，而安慰剂组为12.8％（p＜0.0001，RR0.30[Cl0.24，0.38]）。
整个受试人群中，本品组髋部骨折的发生率为1.45％，而安慰剂组为2.5％（p=0.0032）。第Ⅰ层患者风险降低40％，第Ⅱ层患者风险降低42％。
治疗期间，本品组和安慰剂组临床骨折的发生率分别为8.4％和12.9％（p＜0.0001），临床椎体骨折的发生率分别为0.6％和2.6％（p＜0.0001），周围骨折的发生率分别为7.9％和10.7％（p＜0.001）。
所有时间点下（6、12、24和36个月），本品相对于安慰剂显著增加了腰椎、髋骨和桡骨远端的BMD，与安慰剂相比，3年的本品治疗使腰椎、全髋、股骨颈和桡骨远端的BMD分别增加了6.9％、6.0％、5.0％、3.2％。
在本试验的亚组患者中进行了组织形态分析（n=89），本品组的结果明显优于安慰剂组。
3年后，本品组患者身高下降的程度低于安慰剂组（4.2mm vs 6.7mm,p＜0.0001）。
与安慰剂相比，本品减少了因后背痛和骨折而活动受限的天数以及卧床休息的天数（所有p＜0.01）。
变形性骨炎:经X光片检查确诊，在30岁以上的轻度和中度的变形性骨炎患者（基线平均血清碱性磷酸酯酶水平是年龄正常值上限的2.6-3倍）中进行本品的研究。
两项为期6个月的临床对照试验比较了每日口服利塞膦酸钠30mg两个月与单剂滴注唑来膦酸5mg的疗效。治疗有效定义为血清碱性磷酸酶（SAP）恢复正常或是在6个月试验期结束时SAP超出量与基线水平相比至少下降75%。SAP超出量是指测定水平与正常中位值的差值。
上述两项试验中，通过测定骨形成的生物化学标记物（SAP，血清Ⅰ型胶原蛋白氨基末端肽（P1NP））和骨吸收的生物化学标记物（血清CTx1（Ⅰ型胶原蛋白交联羧基末端肽）和尿α-CTx）的方法，证实本品比利塞膦酸钠疗效更好，显效较快。
综合两项试验数据显示:2个月后，唑来膦酸注射液显示出显著优于利塞膦酸钠的治疗效果，176例病人中有158例达到治疗显效标准（90%），SAP正常化率为63%（111/176），而利塞膦酸钠治疗组分别为47%（81/171）和26%（45/171），p值均<0.001。6个月后，唑来膦酸注射液组的176例病人中有169例达到治疗显效标准（96%），有89%（156/176）的患者SAP水平恢复正常，而利塞膦酸钠组的171例患者仅有127例（74%）达到治疗显效标准，只有58%（99/171）的病人恢复正常（两项指标，P<0.001）。
综合研究结果，与基线值相比应用唑来膦酸注射液和利塞膦酸钠6个月后疼痛程度和疼痛评分有相同程度的下降。
亚组治疗显效结果见表2
表2 6个月时治疗显效患者的百分比（各种因素）

SAP=血清碱性磷酸酶；ULN=正常值上限。治疗有效是指SAP恢复正常或SAP超出量与基线水平比较至少下降75%。N=测定基线值以及基线后至少测定一次SAP值患者的数量。n=治疗有效患者的数量。
为期6个月的核心研究结束时被归为达到治疗效果的患者进入延伸随访试验。共有153例使用唑来膦酸治疗的患者和115例使用利塞膦酸钠治疗的患者进入该项延伸性观察研究。从给药开始之后平均为期3.8年的研究数据显示：延伸性观察阶段结束时，与唑来膦酸组(11例患者，7.2%)比较，利塞膦酸钠组需要再次治疗(临床评判)的患者比例较高(48例患者，41.7%)。初次给药后到Paget's病需要再次治疗而结束延伸性观察的平均时间，唑来膦酸组(7.7年)较利塞膦酸钠组(5.1年)长。使用唑来膦酸治疗的患者中有135例维持了治疗效果，而用利塞膦酸钠治疗的患者中仅有44例可维持治疗效果。
延伸试验期间的时间-治疗效果曲线见图1。
图1  时间-治疗效果维持曲线

*开始失去治疗效果的时间：SAP水平不再符合治疗有效标准(SAP超出量下降低于75%/或SAP值高于正常范围上限)。
唑来膦酸治疗组6例初次给药6个月后达有效治疗，而后在延伸性观察阶段疾病复发的患者，再次使用本品治疗的平均间隔时间为6.5年。其中的5例患者在第二次给药后6个月时(LOCF)碱性磷酸酶水平保持在正常范围(83.3%,95% CI:35.9%,99.6%)。
7例给予5mg唑来膦酸治疗6个月的Paget's病患者，骨组织活检结果显示骨骼正常，无骨组织重建和钙化损伤。这一结论与骨生物化学指标显示的骨转换率正常的结果一致。