地特胰岛素注射液

A安全性概况摘要

患者使用本品时发生的不良反应主要与胰岛素药理学作用有关。据估计， 大约有12%的患者在使用本品治疗时会发生不良反应。使用本品治疗时， 最常见报告的不良反应是低血糖，请见以下C节。临床研究表明，大约有 6%的患者在使用本品治疗时会发生重度低血糖（指需要他人协助处理的低血糖）。

与人胰岛素制剂相比，地特胰岛素治疗过程中的注射部位反应发生频率更高。这些反应包括注射部位疼痛、发红、荨麻疹、炎症、瘀斑、肿胀和瘙痒。上述反应多为轻微和一过性的，通常在继续治疗几天至几周内消失。

胰岛素治疗的初始阶段，可能会出现屈光不正和水肿。这些反应通常为一 过性的。

快速改善血糖水平控制可能发生急性痛性神经病变，这种症状通常是可逆的。

强化胰岛素治疔而突然改善血糖水平控制可能会引起糖尿病视网膜病的暂 时恶化，然而长期血糖水平控制良好可以降低糖尿病视网膜病变进展的风险。

B不良反应列表如下：

根据临床试验数据，并按照临床不良反应的发生频率和器官系统分级，与本品相关的不良反应如下：非常常见(≥1/10);常见（≥1/100,且<1/10); 少见(≥1/1,000,且<1/100);罕见(≥1/10,000,且<1/1,000);非常罕见 (< 1/10,000);未知(无法用现有数据估计)。

C部分不良反应的描述：

过敏反应、潜在过敏反应、荨麻疹、皮疹、出疹。

当本品用于基础-餐时治疗方案时，过敏反应、潜在过敏反应、荨麻疹、皮疹和出疹等并不常见。然而，当本品与口服抗糖尿病药物合并用药时，在3个临床试验中观察到的过敏反应和潜在过敏反应的发生率为2.2%,为 常见不良反应。

超敏反应

全身性过敏反应非常罕见，但有可能危及生命。全身性过敏反应的症状包 括全身性皮疹、瘙痒、出汗、胃肠道不适、血管神经性水肿、呼吸 困难、心悸与血压下降。

低血糖

低血糖是最常见的不良反应。如果胰岛素使用剂量远高于需要量，就可能发生低血糖。重度低血糖可导致意识丧失和/或惊厥及暂时性 或永久性脑功能损害甚至死亡。低血糖症状通常会突然发生，表现 为出冷汗、皮肤苍白发冷、疲乏、神经紧张或震颤、焦虑、异常疲 倦或衰弱、意识模糊、难以集中注意力、嗜睡、过度饥饿、视觉异 常、头痛、恶心和心悸。

脂肪代谢障碍

注射部位可能会发生脂肪代谢障碍（包括脂肪萎缩和脂肪增生）。

在特定注射部位不断轮换注射点，有助于减少这些反应的发生。

由于在不同时区之间旅行时，患者要在不同时间使用胰岛素和进餐，请在旅行前征求医生的意见。

高血糖
本品注射剂量不足或治疗中断时，可能导致高血糖和糖尿病酮症酸中毒（特别是在1型糖尿病患者中易发生）。通常在几小时到几天内高血糖的首发症状逐渐出现。症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干红、口干、食欲不振和呼气中有丙酮气味。在1型糖尿病患者中，出现高血糖事件若不予以治疗，最终可能导致有潜在致死性的糖尿病酮症酸中毒。

低血糖

漏餐或进行无计划、高强度的体力活动， 可导致低血糖。

如果胰岛素的用量远高于胰岛素的需要量时可能出现低血糖。
血糖控制有显著改善的患者（如接受胰岛素强化治疗的患者），其低血糖的先兆症状会有所改变，应提醒患者注意。对于病程长的糖尿病患者，常见的低血糖的先兆症状可能会消失。伴有其他疾病，特别是感染和发热，通常患者的胰岛素需要量会增加。
伴有肾脏或肝脏疾病，或影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，需要调餐胰岛的剂量。

由其他胰岛素转换为本品：

患者换用不同品牌或类型的胰岛素制剂，必须在严格的医疗监控下进行。以下方面的变化均可能导致患者所需剂量改变：胰岛素规格、品牌（生产商）、类型、种类（动物、人胰岛素或人胰岛素类似物）和/或生产工艺(基因重组或动物胰岛素）。患者从其日常使用的胰岛素转用本品时，可能需要调整剂量。剂量调整可能在首次注射或开始治疗的几周或几个月内进行。和所有的胰岛素治疗一样，使用本品可能会发生注射部位的反应.包括疼痛、发红、荨麻疹、炎症、瘀斑、肿胀和瘙痒。
在指定注射区域连续轮换注射点有助于减少或避免这些反应。这些反应通常在几天或几星期内消失。在罕见情况下，注射部位反应可能需要停止注射地特胰岛素。
本品和所有的胰岛素一样，对于老年患者和肾功能或肝功能不全的患 者，应该密切监测血糖水平，并根据每个患者的不同病情调整剂量。
运动员慎用。
对驾驶和机械操作能力的影响
低血糖可能会降低患者的注意力和反应能力。在这些能力异常重要的情况下（如在驾驶汽车和操作机械的过程中），可能会存在风险。
应特别提醒患者注意避免在驾驶时出现低血糖，尤其是低血糖先兆症状不明显或缺乏或既往经常发生低血糖的患者。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全操作。

据国外文献报告，地特胰岛素的安全性和有效性，已经在6岁及以上儿童和青少年中进行的长达6个月的临床研究中得以证实。

已知有多种药物会影响葡萄糖代谢。

噻唑烷二酮类药物与胰岛素合用：
当噻唑烷二酮类药物与胰岛素合用时，已有充血性心力衰竭的病例报告， 特别是在具有发展为充血性心力衰竭的风险因素的患者中使用时。如果考虑采用噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗时，请谨记上述情况。如果合用，应观察患者的充血性心力衰竭、体重增加和水肿的体征和症状。如果 出现任何心脏症状的恶化，请停止使用噻唑烷二酮类药物。
可能会减少胰岛素需要量的药物：
口服抗糖尿病药物，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，β-受体阻滞剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，水杨酸盐，合成代谢类固醇和磺胺类制剂。
可能会增加胰岛素需要量的药物：
口服避孕药，噻嗪类药物、糖皮质激素、甲状腺激素和拟交感神经药、生长激素和达那唑。
β-受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状。
奥曲肽／兰瑞肽可能既会增加也会减少胰岛素的需要量。
酒精可以加强或降低胰岛素的降糖作用。
配伍禁忌
本品中加入其他化学物质可能导致地特胰岛素的降解（如含有巯基或亚硫酸盐的药物）。本品不能用于静脉输液。本品不能与其他产品混合。

长期临床试验表明，地特胰岛素治疗过程中空腹血糖日间变异性比人NPH胰岛素低。
在2型糖尿病患者中进行的基础胰岛素联合口服降糖药治疗的研究表明，地特胰岛素对血糖的控制（HbA1c）与人NPH胰岛素和甘精胰岛素相当，且体重增加较少（见表1）：

口服降糖药与胰岛素联合治疗的试验结果显示，地特胰岛素治疗较人NPH胰岛素治疗，轻度夜间低血糖的风险降低了61-65%。

在1型糖尿病患者接受基础-餐时方案的胰岛素治疗的长期试验 (≥6个月）中，地特胰岛素较NPH胰岛素能更好的改善空腹血糖。 地特胰岛素对血糖的控制（HbA1c)与人NPH胰岛素相当，夜间低 血糖的风险更低，且不会发生体重增加。

在使用基础-餐时胰岛素治疗方案的临床试验中，地特胰岛素与NPH 胰岛素的低血糖总体发生率相似。分析表明，本品在1型糖尿病患者 中轻度夜间低血糖（可以自行治疗并且确定毛细血管血糖值小于2.8mmol/l或血浆葡萄糖水平小于3.1mmol/l)发生率较NPH胰岛素 显著降低，但是在2型糖尿病患者中无显著差异。与人NPH胰岛素相比，本品的夜间葡萄糖曲线更平坦、平稳，因此夜间低血糖的风险更低。

地特胰岛素使用过程中曾观察到抗体的形成，但这并未影响血糖的控制。

孕妇

据国外文献报告，在一项随机、对照的临床试验中，患有1型糖尿病的孕妇 (n=310)采用基础-餐时方案进行治疗，以门冬胰岛素作为餐时胰岛素， 比较基础胰岛素地特胰岛素（n = 152)与NPH人胰岛素（n = 158)。在妊娠第36周时，地特胰岛素在HbA1c控制方面非劣效于NPH胰岛素。地特胰 岛素组与NPH组在妊娠期间的平均HbA1c变化相似。在妊娠第24周和36周 时，均达到HbA1c≤6.0%的受试者，在地特胰岛素治疗组有41%, NPH胰岛素组有32%。地特胰岛素治疗组的平均FPG在妊娠第24周和36周时显著低于NPH组。在两组中妊娠期间的低血糖发生率没有显著差异。妊娠期间， 地特胰岛素和NPH胰岛素两组在母亲中发生的不良事件总体频率相似；然而，从数目上看，地特胰岛素治疗组在母亲中严重不良事件发生率高于 NPH胰岛素组（61例（40%)比49例(31%)),在胎儿和新生儿中分别为 36例（24%)比32例（20%)。怀孕随机后，产活婴的母亲在地特胰岛素 组为50例（83%) , NPH组为55例（89%)。孩子的先天畸形率在地特胰 岛素组为4例（5%) , NPH组为11例（7%)。其中，地特胰岛素组严重畸形为3例（4%) , NPH组为3例（2%)。

吸收
本品注射后6-8小时达到最大血清浓度。

当每日注射两次时，注射2-3次后达到稳态血清浓度。本品吸收的个体内变异，要低于其他基础胰岛素制剂。
分布
本品表观分布容积（大约0.1L/kg），表明大部分地特胰岛素分布在血液中。 体外和体内蛋白结合研究的结果表明，在本品与脂肪酸或者其他蛋白结合药物之间没有临床上的有关相互作用。
代谢
本品的降解与人胰岛素类似，所有形成的代谢物都是没有活性的。

消除
地特胰岛素皮下注射的终末半衰期是由皮下组织的吸收速率决定的。根据剂量的不同，终末半衰期在5-7小时之间。
线性
皮下注射后，观察到本品剂量与血清浓度（最大浓度、吸收程度）成比例关系。在肾功能或者肝功能不全的受试者与健康受试者之间，本品的药代动力学没有与临床相关的差异。

在肾功能或者肝功能不全的受试者与健康受试者之间，本品的药代动力学 没有与临床相关的差异。