佐米曲普坦鼻喷雾剂

【警告和注意事项】

本品仅用于已诊断明确的偏头痛患者。
心理影响：虽然佐米曲普坦不影响健康志愿者的精神运动性行为，但是临床试验中有受试者出现了镇静作用。建议此类患者用药后避免驾驶操作，或者在确认本品对机械操作的影响已经轻微或无影响时方可应用。
心脏血管
心肌缺血和/或心肌梗塞和其他严重的心血管疾病的危险性：
佐米曲普坦与短暂的胸痛和/或颈部疼痛、轻微的非典型性绞痛感觉有关。继续使用其他5-HT₁受体激动剂时，极少情况下，可出现类似冠状动脉痉挛和心肌缺血的征兆。使用本品后出现冠脉和心率失常的情况已有报道。非常罕见的心绞痛事件也有报道。
患有冠脉缺血及有冠脉痉挛病史者，不建议使用本品。强烈建议冠状动脉疾病高危患者(CAD，已被列为危险因素，如高血压，高胆固醇血症、吸烟、肥胖、糖尿病，家族CAD病史，有外科手术史或绝经的女性，超过40岁的男性)，只有在心脏血管状态评估提供合格的临床证据，证明病人已经远离冠状动脉和心肌缺血或者其他潜在的严重的心血管疾病时方可用药。通过心血管疾病的诊断来发现心脏血管或者患有冠状动脉痉挛的倾向性是无法确定的。若在心血管评估之前，患者的治疗史或者心电图发现了冠状动脉痉挛或者心肌缺血的先兆，建议不要使用本品。
上述评估，不能完全发现患者是否患有心血管疾病，在非常罕见的情况下，严重的心血管疾病如心肌梗死和心肌缺血，在无潜在心血管疾病的患者中也有发生。
患者伴有患CAD潜在危险因素的同时，心血管的临床检查无任何问题，建议第一次使用本品时在医师办公室或者医疗设施健全的地方。因为心肌缺血可以在无任何症状时发生，建议存在患病因素的病人在使用本品第一次时进行心电图的监测。
第一次使用本品诱发心血管疾病的影响，不包括以后正常使用本品的对心血管的影响。
长期间断服用佐米曲普坦的患者，存在或患CAD疾病的危险因素，如存在上述问题，应该在疗程内定期检查心血管。
使用本品后如一直存在心绞痛症状，应进行ECG检测，找出缺血性病变。
出现上述情况一般是由于患者有未被发现的冠状动脉疾病，但未引起注意才会发生。
本品与其他5HT_1B/1D激动剂一样，使用后心前区可出现非典型性异常感觉。如果出现胸痛或缺血性心脏病症状，未经医师允许不得继续使用本品。
服用本品后出现胸部、颈部、喉咙和下颌部不适(包括疼痛、压力感，沉重感、紧张)已有报道。因为5-HT₁激动剂可以引起冠状动脉痉挛，服用本品患者出现心绞痛的体征或症状后，在进行剂量调整时应该进行CAD和心绞痛因素的评估，重新开始服用本品或者相似症状重复出现时，应该进行心电图检测。同样，患者存在其他相关症状时(如月经减少、雷诺综合征)应进行动脉粥样硬化或血管痉挛的倾向性检测。
本5-HT₁激动剂相关的心脏事件和死亡事件
如其他曲普坦类，佐米曲普坦可能会引起冠状动脉痉挛。严重不良反应心脏事件，如急性心肌梗死、危及生命的心率不齐，在服用其他与5-HT₁激动剂数小时内死亡的事件已有发生。使用5-羟色胺激动剂治疗的患者发生上述情况的概率极低。
佐米曲普坦鼻喷雾剂不能用于患有Wolff-Parkinson-White综合征或者伴有心脏旁路传导的心律失常患者。
上市前佐米曲普坦数据
2500多名偏头痛患者参加了佐米曲普坦上市前传统片剂临床试验，无1例死亡或严重心脏事件报道。佐米曲普坦喷鼻剂在上市前1300多名患者参加的临床试验中，无死亡或严重心脏事件的报告。
上市后调查/售后数据：
曾报道服用本品后出现严重心血管事件。由于售后监督存在不可控性，这并不能说明这些事件是由本品引起的，也不能因个别案例做出必然存在的因果关系的结论。
5-HT₁激动剂引起的脑血管事件和死亡
偏头痛病人存在出现脑血管事件的危险。服用5-HT₁激动剂的病人曾报道出现脑出血，蛛网膜下腔出血，中风等其他脑血管事件，有的甚至死亡。多数事件中，病人将身体出现的非偏头痛症状误认为是偏头痛而误服激动剂导致脑血管事件成为主要原因。对于之前未确诊患有偏头痛和不具有典型偏头痛症状的病人，建议服用本品治疗偏头痛前请排除其他可能存在的神经系统疾病。若病人首次服用本品后症状并未改善，建议复审诊断后再继续给药。应注意，服用本品后偏头痛病人出现某些脑血管事件(例如中风，出血，TIA等)的风险会升高。
本品与其他5-HT₁激动剂联用的特殊心血管药理学
对疑似冠状动脉疾病的受试者(n=10)皮下注射1.5mg 5-HT₁激动剂，行血管造影术可观察到受试者主动脉压上升8%，肺动脉压上升18%，外周血管阻力上升8%。此外，四名受试者出现轻微胸痛和压迫感，三名受试者血压明显升高，其中两人也出现胸痛和不适。血管造影诊断显示9名受试者冠状动脉正常，1人患有轻微冠状动脉疾病。
在此药物的另一试验中，无心血管疾病的偏头痛病人皮下注射1.5mg本品，行正电子发射层描技术评价其心肌灌注。结果表明，冠状动脉血管扩张储备减少(～10%)，冠脉阻力增加(～20%)，充血心肌血流量减少(～10%)。这些结果与此5-HT₁受体激动剂推荐口服剂量间的相关性尚不清楚。
佐米格也进行了类似试验。由于5-HT₁受体激动剂存在相同的药动学行为，因此，出现上述性质的心血管反应可认为是此类药物作用中的一种。
其他血管痉挛的相关事件：5-HT₁受体激动剂可引起除冠状动脉痉挛外的血管痉挛。曾报道服用5-HT₁后出现外周血管出血(参见不良反应部分)。鲜有报道出现脾梗死及胃肠道局部缺血(包括缺血性结肠炎，伴有血性腹泻或腹痛的胃肠道梗死或坏死)。
血压升高：罕见病人(伴或不伴有高血压病)服用其他5-HT₁受体激动剂后血压显著升高甚至高血压危象。极少数血压升高与显著地临床活动有关。个别病人还出现胸痛、肺水肿、冠状动脉痉挛、暂时性脑缺血、咽峡炎及蛛网膜下腔出血。
正常志愿者服用5mg本品片剂后，收缩压和舒张压可分别升高1和5mmHg。仅对头痛试验中小部分单中心住院病人研究组进行生命体征测量，未见其对血压有作用。在中重度的肝脏疾病患者研究中，27名病人服用10mg佐米格后，7例病人收缩压或舒张压升高20到80mmHg。罕见病人(伴或不伴有高血压病)服用5-HT₁受体激动剂后体循环血压显著升高甚至出现高血压危象。重度高血压患者及血压不可控者禁用佐米格(参见禁忌症)。
肝脏：
中重度肝功能不全病人须知，服用本品剂量不能超过2.5mg(参见作用及临床药理学部分和用法用量部分)。
免疫：
服用诸如佐米格的5-HT₁受体激动剂后，罕见病人发生过敏症(过敏性反应/类过敏性反应)。这些反应存在生命危险甚至致命。通常，药物过敏性反应常见于有多变应原敏感病史的病人。由于存在交叉反应的过敏反应，建议有对此化学结构类似的5-HT₁受体激动剂过敏史的病人禁用。
神经系统：
对于之前未确诊患有偏头痛和不具有典型偏头痛症状的病人，建议服用本品治疗偏头痛前请排除其他可能存在的神经学疾病。曾报道有病人服用5-HT₁受体激动剂治疗剧烈头痛后继发引起进行性的神经损害。对于刚确诊或不具有典型症状的病人，若给予首剂量后不起效建议进行诊断复审。
发作:因本品可降低惊厥域，医师应对伴有癫痫病史和结构性脑损伤的病人在服用本品后进行密切关注。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和血清素症候群：
有报道称选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs和曲坦类联用可出现危及生命的血清素症候群。临床治疗若需联用佐米格和SSRIs(如氟西汀，帕罗西汀，舍曲林)或SNRIs(如文拉法辛)，应密切观察病人情况，特别是治疗伊始和增加给药剂量时。血清素症候群表现为精神状态的改变(如，情绪激动，出现幻觉，昏迷)及自主体征的不稳定性(心动过速，血压不稳，过热)，神经肌肉的畸变(如反射亢进，肢体不协调等)和/或为肠道症状(恶心，呕吐，腹泻)。
与黑色素组织的结合：使用可色素沉着的小鼠口服摄入10mg/kg放射素标记的佐米曲普坦，在7天后发现小鼠眼中有放射性物质，可检测到的时间最短为4小时，并且4小时后即可达到最大沉着量的75%。此研究显示佐米曲普坦的代谢过程可能与眼睛中的黑色素结合。由于在黑色素丰富的组织的积累作用，可能随着时间的推移，长期使用佐米可能会引起组织毒性的概率增加。但是，任何研究都没有显示佐米曲普坦对视网膜的有影响。临床试验中没有进行系统性的眼部功能的监测，并且没有明确建议需要进行眼部的监测，因此，医师应该考虑长期使用佐米对眼部功能的影响。

尚无资料证明本品对12岁以下儿童用药的影响。故不建议12岁以下儿童使用本品。
12～17岁青少年和成年人用药后前体化合物的全身暴露量相同，但是活性代谢产物的暴露量青少年高于成年人。目前尚无青少年使用佐米曲普坦的安全性和有效性资料。故不建议青少年使用本品。

含麦角碱类药物：此类药物可引起血管痉挛反应。使用含麦角或麦角型药物(如二氢麦角胺，麦角新碱和佐米曲坦)24小时内禁忌使用同类药物。
其他5-羟色胺激动剂：未对偏头痛患者使用佐米曲坦与其他5-羟色胺受体激动剂的相互作用进行评估。理论上同时使用5-羟色胺激动剂会增加发生冠状动脉痉挛的风险，使用这些药物24小时内禁忌使用其他同类药物。
单胺氧化酶抑制剂：(MAO)在有限的受试者中，每天两次给予单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺(150mg)，佐米曲普坦的C_max和AUC大约增加了26%，N-去甲基代谢产物的C_max和AUC增加了3倍。给予选择性的单胺氧化酶抑制剂司立吉林，每天10mg使用一周，对佐米曲普坦的药代动力学参数及其N-去甲基代谢物没有影响。司立吉林的特异性随着剂量的增加而减少并且具有个体差异性。因此，使用佐米曲普坦的患者禁忌同时使用单胺氧化酶抑制剂。
西咪替丁和其他细胞色素P450(CYP)抑制剂:西咪替丁给药后，佐米曲普坦的t_1/2和AUC及其活性代谢产物几乎都加倍。服用西咪替丁的患者在24h内使用佐米曲普坦的量不能超过5mg。本品与CYP特异性抑制剂相互作用后可产生代谢影响。因此，在使用氟伏沙明和喹诺酮类抗生素(如环丙沙星)时，建议减少剂量。服用利福平后，对佐米曲普坦的药动学和其活性代谢产物没有影响。
口服避孕药：根据药代动力学回顾性分析结果，服用避孕药女性患者佐米曲普坦血药浓度高于未服用者，C_max和AUC分别高出30%和50%。T_max也随之延长30min。未研究佐米曲普坦对服用避孕药后的药代动力学影响。
普萘洛尔:普萘洛尔160mg/天服用一周，佐米曲普坦的C_max和AUC提高1.5倍。N-去甲基代谢物的C_max和AUC相应减少30%和15%。佐米曲普坦未对服用普萘洛尔的患者血压和心率产生影响。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)：与5-羟色胺再摄取抑制剂/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂合并使用，会导致威胁生命的血清素综合症。
连续使用氟西汀(20mg/天)，佐米曲普坦对血压的药动学无影响。佐米曲普坦对氟西汀的代谢影响未进行评价。
醋氨酚：同时给予10mg佐米曲普坦和1g醋氨酚，对佐米曲普坦药动学无显著影响。佐米曲普坦将醋氨酚的AUC和C_max降低11%和31%，T_max延迟1h。
甲氧氯普胺：甲氧氯普胺(单次剂量10mg)对佐米曲普坦药动学及代谢不产生影响。
赛洛唑啉：一项佐米曲普坦鼻腔喷雾的体内药物相互作用研究证明，1喷(100μL)含有缓解充血剂赛洛唑啉0.1% w/v，给药后30min，再次鼻腔给予5mg的佐米曲普坦，未影响佐米曲普坦的药动学性质。

药理作用
佐米曲普坦是一种选择性5-羟色胺(5-HT_1B/1D)受体激动剂。对人类重组体5-HT_1B/1D受体高度亲和，对5-HT_1A受体中度亲和，对5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、α₁、α₂或β₁肾上腺素受体；H₁、H₂、组胺受体；毒蕈碱受体；多巴胺1或多巴胺2受体没有明显的亲和力。佐米曲普坦的N-去甲基代谢产物对5-HT_1B/1D受体高度亲和，而对5-HT_1A受体中度亲和，其通过兴奋三叉神经系统的感觉神经和动静脉吻合支，引起颅内血管收缩并抑制前列腺素神经肽释放舒血管肠肽(VIP)、P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)，治疗偏头疼。
毒理研究
遗传毒性
佐米曲普坦Ames试验(细菌回复突变试验)，选取5种沙门氏菌中的2种菌种，进行代谢激活。通过体外哺乳细胞基因分析未发现致突变性。鼻喷剂型未进一步进行Ames试验。在上述条件下进行试管内淋巴细胞分析后显示存在致突变性。鼻喷剂作用于大鼠骨髓细胞核的研究显示存在致突变性。鼻喷剂作用于小鼠骨髓细胞核的分析研究显示，有散在的红细胞核发生突变，但是此结果的意义不明确。通过DNA图谱分析认为佐米曲普坦不存在遗传毒性。
生殖毒性
胚胎器官发育阶段的小鼠母体经口给予佐米曲普坦1200mg/kg/day(相当超过于人体最大推荐剂量[MRHD]10mg的3000～5000倍)时，胚胎器官发育阶段早期吸收量极少，未造成胎儿畸形。小鼠给药剂量为400mg/kg/day给药(MRHD10mg的1100倍)时，未对胎儿造成影响。胚胎器官发育阶段的家兔母体经口给予佐米曲普坦30mg/kg/day(MRHD10mg的30～40倍)时，未对胎儿造成影响。对雄性和雌性小鼠进行生殖毒性研究，在毒性剂量水平给药，未对生育能力和繁殖能力产生影响。
致癌性
大鼠经口给予佐米曲普坦400mg/kg/day(MRHD10mg的800倍)，无致癌性。
雄性小鼠经口给予佐米曲普坦400mg/kg/day(MRHD10mg的3000倍)时，可能会导致甲状腺滤泡增生和良性腺癌。研究显示高剂量的佐米曲普坦可以增加甲状腺素的清除率，长期刺激甲状腺兴奋可导致增生。100mg/kg/day(MRHD10mg的800倍)研究显示对良性肿瘤的分布无影响。