磷霉素氨丁三醇散

本品为粉末。

磷霉素氨丁三醇在不同国家或地区使用后，发生的不良反应有所不同。文献报道的不良反应情况如下：

1、美国

1）临床试验

在临床研究中，占所有不良反应事件发生频率>1%的磷霉素相关不良反应见下表：

磷霉素和对照药人群的药物相关不良事件（%）

在临床试验的研究人群中，报告发生频率> 1%的不良事件（药物相关性未知）为：腹泻（10.4%）、头痛（10.3%）、阴道炎（7.6%）、恶心（5.2%）、鼻炎（4.5%）、背痛（3.0%）、痛经（2.6%）、咽炎（2.5%）、头晕（2.3%）、腹痛（2.2%）、疼痛（2.2%）、消化不良（1.8%）、乏力（1.7%）和皮疹（1.4%）。

下列不良反应在临床试验中的发生率<1%（药物相关性未知）：粪便异常、厌食、便秘、口干、排尿困难、耳疾病、发热、胃肠胀气、流感综合征、血尿、感染、失眠、淋巴结病、月经失调、偏头痛、肌痛、神经质、感觉异常、瘙痒、SGPT升高、皮肤疾病、嗜睡和呕吐。

1例患者发生了单侧视神经炎，该事件可能与磷霉素氨丁三醇有关。

实验室

在美国进行的临床试验中报告了重要的实验室变化（药物相关性未知），包括：嗜酸性粒细胞计数升高、WBC计数升高或降低、胆红素升高、SGPT升高、SGOT升高、碱性磷酸酶升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、血小板计数升高和降低。这些变化通常是短暂的并且无临床意义。

2）上市后

磷霉素氨丁三醇上市后的严重不良反应在美国以外罕有报告，包括：血管性水肿、再生障碍性贫血、哮喘（恶化）、胆汁淤积性黄疸、肝脏坏死和中毒性巨结肠。

上市后监测期间，服用磷霉素氨丁三醇的患者发生了下列事件，但因果关系尚未确定：过敏反应和听力丧失。

2、瑞士

单剂量服用磷霉素氨丁三醇后出现的最常见的不良反应为胃肠道反应，主要为腹泻。这些不良反应通常可自行消失，无需特别的对应治疗。

磷霉素氨丁三醇临床试验期间及上市后报告的不良反应见下表。

3、中国

自磷霉素氨丁三醇在中国上市后，尚未见不良反应上报。

1、警告

1）艰难梭菌相关性腹泻

几乎使用所有抗菌药（包括本品）时均有报告显示艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），严重程度为轻度腹泻至致死性肠炎。使用抗菌药治疗改变了结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，导致CDAD的发生。艰难梭菌菌株产生的剧毒素导致发病率和死亡率增加，由于这些感染是抗微生物药治疗难以治愈的，可能需要行结肠切除术。使用抗生素后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。详细的病史是必要的，因为报告CDAD在给予抗菌药后2个月内发生。

如果怀疑或确定为CDAD，正在使用的不直接针对艰难梭菌的抗生素需停止使用。对艰难梭菌应给予适当的体液和电解质调节，蛋白质补充、针对艰难梭菌的抗生素治疗，并根据临床指征进行手术评估。

据报道，抗生素相关性腹泻与包括磷霉素氨丁三醇在内的几乎所有的广谱抗生素的使用有关，其严重程度可从轻度腹泻到致死性肠炎。腹泻，尤其是重度、持久性和/或出血性腹泻，在本品治疗期间或治疗后出现，可能是艰难梭菌相关性腹泻疾病（CDAD）的症状。因此，应特别注意在本品使用期间或使用后出现严重腹泻应考虑该诊断。如果疑似或确诊为CDAD，应该立即开始采取适当的治疗措施，禁用抑制肠蠕动的药品。

2）变态反应

变态反应（包括超敏反应和过敏性休克）可能会在磷霉素治疗期间发生，并可能会危及生命。如果此类反应发生，不应该再次给予磷霉素，并且需要进行适当的药物治疗。

2、一般注意事项

对于单一的急性膀胱炎发病，单剂量本品治疗不应使用超过一次。与单次治疗相比，重复每日给予本品不会改善临床疗效或微生物根除率，但会增加不良事件发生率。应在治疗完成前后获取尿样，进行培养并进行药敏试验。

用餐会影响本品活性化合物的吸收，使血药、尿药浓度稍有降低。因此，本品须在空腹、餐前或餐后2-3小时，最好在晚间排空膀胱后服用。

肾功能不全者：如果肌酐清除率大于10ml/min，磷霉素的尿药浓度可保持48小时有效。

由于本品可导致眩晕，可能会影响一些患者驾驶和操作机器。

本品应置于儿童不易触及之处。不要使用包装盒上标明已过期的产品。

3、患者信息

应告知患者：

其症状应在服用本品后2～3天内改善，如果未改善，应联系医护人员。

腹泻是抗生素导致的常见问题，停用抗生素后腹泻停止。有时开始抗生素治疗后，患者会发生水样粪便和血便（伴有或不伴有胃痉挛和发热），甚至发生在末次给予抗生素后2个月后。如果发生了腹泻，患者应尽快联系医生。

缺乏设计足够合理的临床试验验证12岁及12岁以下儿童使用磷霉素氨丁三醇的有效性和安全性。

儿童使用经验有限，由于本品剂量不适合12岁以下儿童使用，不推荐这个年龄段的儿童使用本品。

甲氧氯普胺：与磷霉素氨丁三醇合并给药时，甲氧氯普胺会增加胃肠动力，降低磷霉素的血清浓度和尿液排泄。增加胃肠动力的其他药物可能会产生相似的作用。

西咪替丁：西咪替丁与磷霉素氨丁三醇合并给药时不会影响磷霉素的药代动力学。

关于涉及INR（国际标准化比值）变化的具体问题，已报告的大量病例表明接受抗生素治疗的患者中维生素K拮抗剂活性会增加。风险因素包括重度感染或炎症，以及高龄和一般健康状况不良的人群。在这种情况下，很难确定INR变化是由于感染性疾病还是由于其治疗所致。然而，其他种类抗生素，尤其是氟喹诺酮、大环内酯类、细胞周期素、复方新诺明和某些头孢菌素更易导致此问题。

药理作用：

体外试验中磷霉素（磷霉素氨丁三醇的活性成分）对与单纯性尿路感染相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧微生物有广泛的活性。治疗剂量下尿液中的磷霉素有杀菌作用。磷霉素的杀菌作用在于灭活了使烯醇丙酮酸转移酶失活，因此，不可逆地阻断尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺与磷酸烯醇式丙酮酸缩合，此步骤为细菌细胞壁合成的第一步。磷霉素也降低了细菌对尿路上皮细胞的黏附。

通常磷霉素与其他种类的抗菌药（例如β内酰胺类和氨基糖苷类）无交叉耐药性。

体外试验中和临床感染中已证实磷霉素对下列微生物的大多数菌株有活性：

需氧革兰氏阳性细菌

粪肠球菌

需氧革兰氏阴性细菌

大肠埃希氏菌

此外，获得了下列体外试验数据，但其临床显著性尚不清楚。

体外试验中磷霉素对下列微生物大多数（≥ 90%）菌株的最小抑菌浓度（MIC）为≤64 μg/mL，但尚未在足够且良好对照的临床试验中确定磷霉素治疗这些微生物引起的临床感染的安全性和有效性：

需氧革兰氏阳性微生物

屎肠球菌

需氧革兰氏阴性微生物

异型枸橼酸杆菌

弗劳地枸橼酸杆菌

产气肠杆菌

产酸克雷伯菌

肺炎克雷伯菌

奇异变形杆菌

普通变性杆菌

粘质沙雷菌

药敏试验：

稀释法：

使用定量法测定最小抑菌浓度（MIC）。MIC给出了细菌对抗微生物化合物敏感性的估算值。这种标准方法使用了标准琼脂稀释方法1或等效方法，标准接种浓度，磷霉素氨丁三醇（根据磷霉素碱基含量）粉末标准浓度，补充25 μg/mL6-磷酸葡萄糖。磷霉素药敏试验不应使用肉汤稀释法。根据下列标准解释获得的MIC值：

“敏感”报告提示，尿液中通常能达到的抗微生物浓度，很可能抑制病原体。“中介”报告认为结果不明确，如果微生物对替代的、临床可行药物并不完全敏感，应重复试验。这一类为一个缓冲区，可以预防较小的无法控制的技术因素导致解释的重大差异。报告“耐药”显示，尿液中通常不能达到的抗微生物浓度，应选择其他疗法。

标准药敏试验要求使用实验室控制的微生物。标准磷霉素氨丁三醇颗粒在含有25 μg/mL 6-磷酸葡萄糖的琼脂稀释试验中应产生下列MIC值。【不应进行肉汤稀释试验】

扩散法：

测量抑菌圈直径的定量法，给出了细菌对抗生素的敏感性的重复估算值。这种标准方法²需要使用标准接种浓度。这种方法使用接种了200μg磷霉素和50μg 6-磷酸葡萄糖的药敏纸片，来测试微生物对磷霉素的敏感性。

采用接种过200μg磷霉素和50μg 6-磷酸葡萄糖的药敏纸片，得到的标准单片药敏试验报告，应根据下列标准解释：

应与上述使用稀释法的结果解释一样。解释应涉及药敏片试验获得的直径与磷霉素MIC的相关性。

与标准稀释法一样，扩散法需要使用实验室控制微生物，用于控制实验室方法的技术方面。对于扩散法，具有200μg磷霉素和50μg 6-磷酸葡萄糖的药敏纸片应对这些实验室质量控制的菌株产生下列抑菌圈直径：

毒理研究：

致癌性、致突变性和繁殖障碍

未使用啮齿动物进行长期致癌性研究，因为磷霉素氨丁三醇意向单次给药用于人体治疗。在培养的人粒细胞和中国仓鼠V79细胞中进行的体外Ames细菌回复试验中以及体内小鼠微核试验中磷霉素氨丁三醇无致突变性或遗传毒性。磷霉素氨丁三醇未影响雄性和雌性大鼠的繁殖或生殖性能。