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核准日期： 2009-01-24
修改日期： 2010-10-13;2015-12-01;2016-04-22
通用名称: 雷贝拉唑钠肠溶片
英文名称: Rabeprazole Sodium Enteric-coated Tablets
商品名称: 波利特
【成分】
本品主要成份为：雷贝拉唑钠
化学名称：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠
化学结构式：
分子式：C18H20N3O3SNa
分子量：381.43
【性状】 本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。
【适应症】
胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓－艾氏(Zollinger-Ellison)综合征。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征
通常，成人每次口服本品10mg，每日1次；根据病情也可每次口服20mg，每日1次。在一般情况下，胃溃疡和吻合口溃疡的疗程不超过8周，十二指肠溃疡的疗程不超过6周。
反流性食管炎
通常，成人每次口服本品10mg，每日1次；根据病情也可每次口服20mg，每日1次。在一般情况下，反流性食管炎的疗程不超过8周，对于持续发作和复发性反流性食管炎的维持治疗，每次口服本品10mg，每日1次。
辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌
通常，成人每次同时口服本品10mg、阿莫西林750mg、克拉霉素200mg，每日2次，连续服用7日。克拉霉素剂量可按需要适当增加，最高剂量为每次400mg，每日2次。
注意：
对于病情严重及复发性、顽固性病例，建议每次口服本品20mg，每日1次(复发性反流性食管炎的维持治疗除外)。
【不良反应】
胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征和非糜烂性反流病。
据报道，在截至上市批准时为止的临床试验中，1992例受试者有241例（12.1%）出现了不良反应(其中包括实验室检查值异常）。主要不良反应如下：丙氨酸氨基转移酶 (ALT)升高报告29例（1.5%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST)升高报告21例（1.1%）、 乳酸脱氢酶（LDH)升高报告18例（0.9%)。
在上市后调杳、试验中，7020例患者中有299例（4.3%）报吿了不良反应（其中包括实验室检査值异常）。主要不良反应如下：腹泻报告19例（0.3%）、碱性磷酸酶（A1-P）升高报告19例（0.3%）、便秘报告16例（0.2%）。
辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌
在截至上市批准时为止的临床试验中（雷贝拉唑钠、阿莫西林水合物和克拉霉素的三联用药方案），508例受试者中，有205例（40.35%）报呰了不良反应。主要不良反应如下：腹泻报告93例（18.3%）、软便报告52例（10.2%）、味觉障碍报告25例（4.9%）。
在上市后调查中（雷贝拉唑钠、阿莫西林水合物和克拉霉素的三联用药方案），3789例患者中，有166例（4.38%）报告不良反应。主要不良反应如下：腹泻报告66例（1.7%）、皮疹报告22例（0.6%）、味觉障碍报告20例（0.5%）。但在日本尚未进行确定质子泵抑制剂、阿莫西林水合物和甲硝唑三联用药方案不良反应发生率的临床试验。
1.严重的不良反应
(1) 休克及类过敏反应 本品可能会引起休克(发病率不明)或类过敏反府(发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
(2) 全血细胞减少、粒细胞缺乏症、血小板减少及溶血性贫血 本品可能引起全血细胞减少（发病率不明）、粒细胞缺乏症（发病率不明）、血小扳减少（<0.1%）以及溶血性贫血（发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
(3) 暴发型肝炎、肝功能障碍及黄疸 本品可能引起暴发型肝炎（发病率不明）、肝功能障碍（0.1%-5%，不含5%）、黄疸（发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
(4) 间质性肺炎 本品可能引起间质性肺炎（<0.1%）。一旦出现发热、咳嗽、呼吸困难及异常呼吸音（爆裂音），应立即进行胸部X射线或其他检査，停止用药，并采取适当的处理，例如给予甾类皮质激素进行治疗。
(5) 中毒性表皮坏死溶解（TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson综合征）和多形性红斑 本品可能引起皮肤病，例如中毒性表皮坏死溶解（TEN)(发病率不明）、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson综合征）（发病率不明）和多形性红斑（发病率不明）。应密切观察患者，一旦出现此类异常，应停止用药，并采取适当的处理。
(6) 急性肾功能衰竭、间质性肾炎 本品可能引起急性肾功能衰竭（发病率不明）及间质性肾炎（发病率不明）。应注意进行患者肾功能检査（如血尿素氮、肌酐等）。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
(7) 低钠血症 本品可能引起低钠血症（发病率不明）。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
(8) 横纹肌溶解症 本品可能引起横纹肌溶解（发病率不明），并出现肌痛、无力感、肌酸磷酸激酶（CPK)升高、血液或尿液中肌红蛋白的含量升高。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
2.严重的不良反应（同类化合物）
同类化合物（奥美拉唑）报告了如下不良反应：
(1) 视力障碍 本品可能引起视力障碍。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
(2) 意识错乱 本品可能引起谵妄、行为异常、定向障碍、幻觉、焦虑、易激惹和有攻击性等。一旦出现此异常状况，应停止用药，并采取适当的处理。
(3)其他不良反应 胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏（Zollinger-Ellison)综合征、非糜烂性反流病和预防低剂量阿司匹林治疗相关的胃和十二指肠溃疡复发。在出现下述不良反应时，应根据患者症状采取适当的处理措施。
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0.1%-5%（不含5%） |
<0.1% |
发病率不明 |
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过敏症 |
皮疹、瘙痒感 |
荨麻疹 |
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血液 |
白细胞减少、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、贫血 |
红细胞减少、嗜中性粒细胞增多、淋巴细胞减少 |
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肝脏 |
天冬氨酸氣基转移酶(AST)、丙氨 酸氨转移酶（ALT)、碱性磷酸酶 (Al-P)、γ-谷氨酸丙酮酸转氨酶（γ-GTP)、乳酸脱氢酶（ldh）升高 |
总胆红素升高 |
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心血管系统 |
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血压升高、心悸 |
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消化系统 |
便秘、腹泻、腹胀、恶心 |
腹痛、味苦、口腔炎、念珠菌病、胃沉重感、口渴、食欲不振、肠胃胀气 |
舌炎，呕吐 |
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精神神经 系 统 |
头痛 |
头晕、眩晕、嗜睡、四肢乏力、感觉减退、握力低下、口齿不清、定向障碍 |
诡妄、昏迷 |
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其它 |
总胆固醇、甘油二酯和血尿素氮 (BUN)、蛋白尿、血TSH升高 _ |
视力模糊、浮肿、倦怠感、发热、脱发、麻木、肌酸磷酸激酶（CPK）升高 |
眼花、关节痛、肌痛、血氨过多、 低镁血症、男子女性型乳房 |
上表中的发生率基于截至上市许可时为止进行的临床试验和上市后调査的结果。
辅助用于根除幽门螺旋杆菌
在出现下述不良反应时，应根据患者症状采取适当的处理措施。
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0.1%-5%（不含5%） |
<0.1% |
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过敏症 |
皮疹、荨麻疹 |
瘙痒感 |
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血液 |
白细胞减少 |
嗜酸性粒细胞增多、嗜中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、淋巴细胞增多、血小板减少、白细胞增多 |
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肝脏 |
天冬氨酸氨基转移酶(AST)、 丙氨酸氨基转移酶（ALT)、γ-谷氨酸丙酮酸转氨酶（γ-GTP)升高 |
碱性磷酸酶(A1-P)、乳酸脱氢酶(LDH) 升高 |
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心血管系统 |
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心悸、血压升高 |
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消化系统 |
腹泻、软便、味觉异常、腹痛、腹胀、恶心、便秘、舌炎、胃部不适、肠胃胀气。 |
口渴、口腔炎、胃灼热、唇炎、痔疮、食管炎、食欲不振、肠炎 |
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精神神经系 统 |
头痛 |
眩晕 |
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其他 |
甘油三酯升高 |
面部水肿、倦怠感、舌头麻木、发热、蛋白尿、眼内压升高、四肢麻木、尿酸升高、尿糖异常、勃起增加 |
上表中的不良反应发生率是根据胃溃疡和十二指肠溃疡患者采用雷贝拉唑钠、阿莫西林方水合物和克拉霉素的三联用药方案进行的上市前和上市后监督的临床试验结果。
【禁忌】
1.对本品任何成份有药物过敏史的患者。
2.正在服用硫酸阿扎那韦的患者。
【注意事项】
1.本品为肠溶衣片，患者注意在服用时不能咀嚼或压碎，应整片吞服。
2.服用本品时有可能掩盖由胃癌引起的症状，故应在确诊为非恶性肿瘤的前提下开始服用本品。
3.对有药物过敏病史、肝功能障碍的患者﹙有肝硬化患者服药后出现肝性脑病的报告﹚及老年患者应慎重使用本品。
4.使用本品治疗时应密切观察患者病情，并将用药量控制在治疗所需的最低剂量。由于本品尚无充分的长期使用经验，故不宜用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡的维持治疗。
5.对于反流性食管炎的维持治疗，只适用于复发性和顽固性病例，对无需进行维持治疗的患者应避免使用。当患者饮食和饮酒的生活方式得到改善并在相当长的一段时间没有复发时，应停止用药。在维持治疗期间，建议进行密切监测(例如定期的内窥镜检查)。
6.当本品辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌，对于根除治疗方案中其他药物的药品说明书中所标示的禁忌、慎重用药、严重的不良反应以及其他注意事项，应再次进行检查。
7.幽门螺旋杆菌根除率判定的注意事项：服用质子泵抑制剂（如雷贝拉唑钠）、抗生素（阿莫西林水合物和克拉霉素）和甲硝唑期间及服用刚结束后， 13C尿素呼吸试验的结果可能为假阴性。因此，应在停药4周以后，再进行13C尿素呼吸试验检测幽门螺旋杆菌的根除效果。
8.据报道，长期使用本品可导致良性胃息肉。
9.据报道，动物研究（大鼠口服给药25mg/kg/日或更大剂量），可观察到甲状腺重量增加及血液中甲状腺水平升高。因此用药时应注意监测甲状腺功能。
10.服用本品时，建议仔细观察患者血象和肝功能，并定期进行血液检查和生化检查。如发现异常，应采取中止用药等适当的措施。
11.据报道，在对大鼠连续2年口服给药5mg/kg/日或更大剂量的毒性试验中，雄性大鼠的胃部可观察到良性肿瘤。
12.一些海外的观察性研究表明质子泵抑制剂治疗可能与骨质疏松症相关的髋关节、腕关节或脊柱骨折风险增加有关。接受了高剂量及长期（一年或更长时间）药物治疗的患者骨折风险会增加。
13.在海外的主要以住院患者为对象的多个观察研究中，有报告称接受质子泵抑制剂治疗的患者因艰难梭状芽胞杆菌导致出现胃肠感染的风险增加。
14.在对人鼠联合给药兰索拉唑（类似化合物）（50mg/kg/日）、阿莫西林水合物 (500 mg/kg/日)和克拉霉素（160mg/kg/日）的研究中，观察到对胚胎生长的抑制作用增强且妊娠大鼠毒性增加。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1.孕妇或可能怀孕的妇女使用本品时，应在判断其治疗的益处明显大于风险的前提下方可用药。
2.哺乳期妇女应避免使用本品。必须用药时，应停止哺乳。
【儿童用药】
本品尚缺乏儿童临床用药经验和安全性研究资料，不推荐使用。
【老年用药】
老年人应慎重使用本品。本品主要在肝脏代谢，而一般情况下老年人的肝功能有所降低，更可能引起不良反应。因此，一旦出现不良反应，应采取暂时停药/增加停药间期并进行监测等措施。
【药物相互作用】
雷贝拉唑钠通过肝细胞色素P4502C19(CYP2C19)及P4503A4(CYP3A4)代谢。
由于雷贝拉唑钠产生抑制胃酸分泌作用，合并用药时可能会影响药物的吸收。
1.合并用药时的禁忌(不应与以下药物合并用药)
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药物名称 |
临床症状及治疗 |
机理及危险因素 |
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硫酸阿扎那韦 |
可能使硫酸阿扎那韦的疗效降低。 |
雷贝拉唑钠产生的抑制胃酸分泌作用可以引起胃内pH升高，而降低硫酸阿扎那韦的溶解度，导致硫酸阿扎那韦的血药浓度降低。 |
2.合并用药的注意事项(与以下药物合并用药时应予以注意)
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药物名称 |
临床症状及治疗 |
机理及危险因素 |
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地高辛 |
可能引起地高辛及甲基地高辛的血药浓度升高。 |
雷贝拉唑钠产生的抑制胃酸分泌作用可以引起胃内pH升高，而促进地高辛及甲基地高辛的吸收。 |
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依曲康唑 |
可能引起依曲康唑及吉非替尼的血药浓度降低。 |
雷贝拉唑钠产生的抑制胃酸分泌作用可以引起胃内pH升高，而抑制依曲康唑及吉非替尼的吸收。 |
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含氢氧化铝凝胶/氢氧化镁的制酸剂 |
据报道，与本品单独用药相比，当与制酸剂联合用药时，以及在服用制酸剂1小时后再服用本品时，本品的血浆中药物浓度－时间曲线下面积平均值分别下降8%和6%。 |
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【药物过量】
未进行该项试验且无可靠参考文献。
【临床试验】
1.胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征
在国外胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和吻合口溃疡患者中所进行的开放性和双盲对照的临床试验中，给予本品6-8周治疗效果概述如下表。
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疾病 |
内镜治愈率 |
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胃溃疡 |
95.2%(401/421) |
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十二指肠溃疡 |
98.1%(364/371) |
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反流性食管炎 |
90.9%(50/55) |
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吻合口溃疡 |
83.3%(10/12) |
本品对2例卓-艾氏综合征患者的整体改善率为100%。
另一项双盲临床试验结果表明，对H2受体拮抗剂耐受的反流性食管炎患者进行长达24周以上的维持治疗，本品的内镜未复发率为78.6%(33/42)。
2.辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺旋杆菌
在日本进行的一项临床试验中，对于根除幽门螺旋杆菌阳性的胃溃疡或十二指肠溃疡的根治率如下表所示(同时口服雷贝拉唑钠，阿莫西林及克拉霉素三种药物，每日2次，连续服用7日)
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剂量 |
用法 |
根治率 |
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胃溃疡 |
十二指肠溃疡 |
总计 |
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雷贝拉唑钠10mg，阿莫西林750mg及克拉霉素200mg |
2次/日 |
87.7%(57/65) |
83.3%(45/54) |
85.7%(102/119) |
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雷贝拉唑钠10mg，阿莫西林750mg及克拉霉素400mg |
2次/日 |
89.7%(61/68) |
87.8%(36/41) |
89.0%(97/109) |
对于幽门螺旋杆菌阳性的胃溃疡或十二指肠溃疡的根除率，在日本以外进行的一项临床研究注)显示了相似的结果。
注：给药方案不同于在日本已批准的用法用量。三种药物的剂量及给药时间如下：同时每次服用雷贝拉唑钠20mg，阿莫西林1000mg及克拉霉素500mg，每日口服2次，连续服用7日。
【药理毒理】
药理作用
作用机理
本品在胃壁细胞中酸性条件下转化成为活性形式(亚磺酰基形式)，通过修饰质子泵(H+，K+-ATP酶)的巯基，抑制H+，K+-ATP酶的活性并抑制胃酸分泌。H+，K+-ATP酶的活性的恢复主要是由于药物从作用部位消除，谷光甘肽可能也参与了酶活性的恢复。
人体药理学
(1)抑制胃酸分泌
健康成年男子每日口服1次雷贝拉唑钠片10mg及20mg，与服药第一天相比较，胃泌素刺激引起的胃酸分泌量明显减少。每日口服1次10mg，服药第1天和第7天与服药前相比较，平均胃酸分泌量分别减少73%和80%；每日口服1次20mg，平均胃酸分泌量分别减少88－89%和99%。
(2)提高胃内pH值
健康成年男子每日口服1次雷贝拉唑钠片10mg及20mg，胃内pH值显著升高。在给药剂量为10mg时，服药第4天24小时内，pH值大于4和3的比例分别是73%和80%；在给药剂量为20mg时分别是78%和83%。
动物药理学
(1)对H+，K+-ATP酶的体外抑制作用
雷贝拉唑钠抑制从猪胃粘膜制备的H+，K+-ATP酶。
(2)对胃酸分泌的抑制作用
雷贝拉唑钠在体外可抑制二丁基环磷腺苷引起的家兔胃腺胃酸分泌。
在留置胃瘘管的犬中，雷贝拉唑钠抑制组胺、五肽胃泌素引起的胃酸分泌；在大鼠中抑制基础胃酸和由组胺引起的胃酸分泌。
(3)抗溃疡作用
对于大鼠的各种实验性溃疡以及实验性胃粘膜病变(由寒冷刺激应激性反应、水浸泡应激性反应、幽门结扎、半胱胺或乙醇-盐酸诱发)，雷贝拉唑钠显示出明显的治疗作用。
(4)辅助用于根除幽门螺旋杆菌
在幽门螺旋杆菌感染的沙鼠动物模型中，通过胃液活菌计数，雷贝拉唑钠可增强阿莫西林及克拉霉素的协同作用。在雷贝拉唑钠、阿莫西林及克拉霉素三联用药过程中，雷贝拉唑钠引起胃内pH值升高，从而使阿莫西林及克拉霉素的抗菌活性增强。
毒理研究
生殖毒性：动物试验中(大鼠口服给药400mg/kg，家兔静注给药30mg/kg)发现雷贝拉唑钠具有胚胎毒性(大鼠表现为骨化延迟，家兔表现为体重下降和骨化延迟)。本品可分泌至大鼠乳汁中。
致癌性：大鼠口服给予雷贝拉唑钠5mg/kg/日或更大剂量，连续给药2年，雌性大鼠胃部产生良性肿瘤。
【药代动力学】
1.血药浓度
(1)单次口服给药
健康成年男子空腹或饭后口服本品20mg，平均血浆药物浓度的动态变化如下图所示，各受试者的药代动力学参数的平均值见下表。与空腹时服药相比，饭后服药的达峰时间(Tmax)推迟了1.7小时，而且吸收存在着个体差异。
空腹或饭后服用雷贝拉唑钠片20mg后的血浆药物浓度
进食对药代动力学参数的影响(Mean±S.D.,n=12)
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给药方式 |
最大血药浓度 |
达峰时间 |
药－时曲线下面积 |
半衰期 |
|
空腹 |
437±237 |
3.6±0.9 |
937±617 |
1.49±0.68 |
|
饭后 |
453±138 |
5.3±1.4 |
901±544 |
1.07±0.47 |
下表所示健康成年男子空腹单次口服雷贝拉唑钠片10mg及20mg时的药代动力学参数。
健康成年男子单次口服雷贝拉唑钠片的药代动力学参数(Mean±S.E.,n=6)
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给药剂量 |
最大血药浓度 |
达峰时间 |
药－时曲线下面积 |
半衰期 |
|
10mg |
247±24 |
3.8±0.5 |
440±24 |
0.85±0.04 |
|
20mg |
406±64 |
3.1±0.2 |
809±186 |
1.02±0.16 |
(2)同时服用三种药物
健康成年男子口服雷贝拉唑钠20mg注)，阿莫西林750mg及克拉霉素400mg，一日2次，连续服用7日，重复给药的药代动力学参数如下表所示(共计12次)。
健康成年男子重复给药同时口服三种药物的药代动力学参数(Mean±S.D.)
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最大血药浓度 |
达峰时间 |
药－时曲线下面积 |
半衰期 |
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EM*(n=15) |
578±293 |
3.0±0.7 |
934±438 |
0.72±0.19 |
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PM*(n=4) |
948±138 |
2.8±0.5 |
2600±474 |
1.80±0.32 |
* 肝代谢酶细胞色素P4502C19基因型；EM：快代谢型 PM：慢代谢型
注)批准的常规用法用量：成人同时服用以下3种药物，每日口服2次，连续服用7日，每次雷贝拉唑钠10mg，阿莫西林750mg及克拉霉素200mg。克拉霉素剂量可按需要适当增加，最高剂量为每日2次，每次400mg。
2.代谢
健康成年男子空腹单次口服雷贝拉唑钠片10mg和20mg，血浆中主要代谢产物是其通过非酶化还原反应产生的硫醚结合体。其他代谢产物包括由细胞色素P4502C19(CYP2C19)介导产生的去甲基化产物，以及由细胞色素P4503A4(CYP3A4)介导产生的磺基化产物。
3.尿排泄
健康成年男子口服本品20mg，在给药后24小时之内尿中未检出原型药物，经尿排泄的羧酸化产物及葡萄糖醛酸结合体约占给药量的29－40%，而硫醚结合体约占13－19%。
【贮藏】 遮光，密闭，25℃以下保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月。
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
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