重酒石酸卡巴拉汀胶囊

应该从1.5mg每日两次开始治疗，递增至患者的维持剂量。如果中断用药超过3天，应该以最低每日剂量重新开始治疗，以减少不良反应的发生率（例如严重呕吐）（参见【用法用量】）。

开始治疗和/或增加剂量时可能发生胃肠道异常，例如恶心、呕吐和腹泻。降低剂量可改善。长时间呕吐或腹泻导致脱水体征或症状的患者，应该降低剂量或停药，并以静脉输液（参见【不良反应】）。脱水可能造成严重后果（见【不良反应】）。

与所有胆碱酯酶抑制剂相同，使用卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的患者可能发生体重下降。本品治疗期间应密切监测患者的体重。

体重低于50kg的患者可能发生更多不良事件，更有可能因不良事件停止治疗。

与其它拟胆碱能药物一样，当给予病态窦房结综合征（SSS）或其它心脏传导阻滞（窦房性传导阻滞，房室传导阻滞）的患者服用本品时，必需格外谨慎（参见【不良反应】）。
胆碱神经兴奋可以引起胃酸分泌增多，也可能会加重尿路梗阻和癫痫发作，当治疗有此种情况的患者时，建议慎重。

同其它拟胆碱药物一样，有哮喘病史或其它阻塞性肺疾病的患者需慎用重酒石酸卡巴拉汀。

与其它拟胆碱药一样，卡巴拉汀可能会导致或使患者锥体外系反应加剧，在使用艾斯能胶囊或口服溶液治疗的帕金森病引起的痴呆患者中，帕金森症状恶化，尤其是震颤呗观察到。

皮肤反应
在使用其它剂型的用药局部产生疑似过敏性接触性皮炎的患者，应仅在阴性过敏试验后转而接受卡巴拉汀口服治疗，同时接受密切医学观察。可能某些暴露在卡巴拉汀其它剂型，对其敏感的患者无法使用任何形式的卡巴拉汀。

如果用药部位反应扩散到其它剂型的使用范围以外，出现更严重的局部反应（如红斑、水肿、丘疹、水泡增加）并且症状未在移除后48小时内明显缓解，应考虑是否出现过敏性接触性皮炎，上述情况下应停止治疗（参见【禁忌】）。

药品上市后监测发现存在使用卡巴拉汀（不管何种给药途径，口服或其它途径）会发生过敏性皮炎（播散性）的个案报告。在上述情况下，应停止治疗（参见【禁忌】）。应向患者和照护者作适当说明。

特殊辅料

艾斯能口服制剂中的其中一种辅料是苯甲酸钠。苯甲酸对皮肤、眼睛和粘膜有轻度刺激。

特殊人群

有临床上明显的肾功能损伤或肝功能损伤的患者可能发生更多不良反应。应该根据个体耐受性，密切监测推荐的给药剂量和递增加量（参见【用法用量】）。

尚未在严重肝功能损伤的患者中进行研究。但是再采取密切监测的前提下，可在该患者人群中使用艾斯能胶囊或口服溶液制剂。

驾驶或操作机器

阿尔茨海默痴呆和帕金森引起的痴呆患者可能引起渐进性驾驶能力损伤或者影响使用机械的能力。可能引起头晕或失眠，主要是在开始治疗或增加剂量时期。因此，在艾斯能治疗痴呆症的患者中，主治医师应定期评价继续驾驶或操作复杂机械的能力。

触摸其它剂型后需要避免接触眼睛。在去除后应用肥皂洗手并冲洗干净。如果接触到眼睛或者接触其它剂型后眼睛变红，则需要用大量清水冲洗，如症状未缓解，则应尽快就医。

不推荐儿童服用本品。

重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢。细胞色素P450的同工酶很少参与其代谢。因此，本品与由这些酶代谢的其它药物间不存在药代动力学的相互作用。

因预期药物相互作用而不建议联合使用的药物

甲氧氯普胺

鉴于可能出现的锥体外系相加效应，不建议联合使用甲氧氯普胺和卡巴拉汀。

作用于胆碱能系统的药物

鉴于卡巴拉汀的药效动力学效应，卡巴拉汀不应与其它拟胆碱药物联合应用，因为可能有相加效应。卡巴拉汀还可能干扰抗胆碱药物的活性（例如：奥昔布宁、托特罗定）。

琥珀酰胆碱型肌松剂

作为一种胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间，卡巴拉汀可以增强琥珀酰胆碱型肌松剂的作用。

需考虑的已观察到的相互作用

β-阻断剂

已在多种（包括阿替洛尔）和卡巴拉汀的联合用药中报告了相加效应导致的心动过缓（可能导致晕厥）。预计心脏选择性β-阻断剂的风险最大，但在使用其它β-阻断剂的患者中也有过此类报告。

与尼古丁的相互作用

群体药代动力学分析显示，在阿尔茨海默痴呆症患者（n=75吸烟者，549名非吸烟者）中，剂量最高为12mg/天的卡巴拉汀胶囊口服给药后，使用尼古丁可使卡巴拉汀口服清除率增加23%。

与常见药物的相互作用
对健康志愿者研究发现，本品（单剂量3mg）与地高辛、华法令、安定或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法令所致凝血酶原时间延长不受本品影响。地高辛与本品联合应用后没有发现对心脏传导产生不良的影响。
在阿尔茨海默病患者的临床研究中，本品与一些常用的处方药联合应用（如抗酸药，止吐药，抗糖尿病药，作用于中枢的降血压药、钙通道阻滞剂、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、安定、抗组胺药等），未产生与临床有关的不良反应危险性增加。

在与安慰剂的对照试验中，已经证明了本品治疗阿尔茨海默病的疗效。参与研究的患者MMSE（简明精神状态检查）得分为10-24.两项关键性的，为期26周，比较1-4mg/天和6-12mg/天与安慰剂的多中心研究结果以及Ⅲ期研究的荟萃分析结果确定艾斯能可显著改善认知主要得分、总体印象和日常活动能力以及疾病的严重性。低剂量和高剂量范围均显示对认知、总体印象和疾病严重性的获益；此外，较高的剂量范围对日常活动能力也产生益处

在这些研究中使用以下关键结果指标：
 阿尔茨海默病评价量表-认知部分（ADAS-cog）：一个基于行为能力的检测系统，测量阿尔茨海默症患者的认知领域功能，例如注意力、学习、记忆力和语言。
 基于临床医师面试的总体印象变化量表（CIBIC-Plus）：一个由临床医师评级的对患者认知、行为和功能总体改变的评估量表，合并患者与护理人员分别输入的信息。
进行性衰退量表（PDS）：一个由护理人员评级的对患者进行日常生活能力的评价，例如上厕所、清洗、进食和帮助家务杂事和购物。
研究结果表明疗效一般最早发生在第12周，持续至6个月治疗结束时。接受6-12mg治疗的患者发生认知、日常活动能力和总体功能改善，而安慰剂组的患者显示恶化。艾斯能对这些指标的作用（例如ADAS-cog，第26周与安慰剂组相差5分）表明疾病恶化速度至少延迟6个月。

进行分析分别检出艾斯能治疗的患者在ADAS-cog和CIBIC-Plus的子测验和症状方面的改善，分析表明所有的ADAS-cog子测验（构思行为、定向力、测验指导、单词记忆、语言能力和单词识别）和所有的CIBIC-Plus项目（焦虑除外），在艾斯能6-12mg治疗第26周有显著改善。完成治疗的患者中，艾斯能组比安慰剂组改善至少超过15%的项目包括单词记忆、功能、激动、流泪或哭泣、妄想、幻觉、无目的感和行为不当、身体威胁和/或暴力。

在轻度至中度阿尔茨海默型痴呆症中国患者中开展的一项对照性研究中，每日两次给予艾斯能胶囊6mg时观察到了类似的结果。

吸收
重酒石酸卡巴拉汀吸收迅速而完全，约1小时达到血浆峰浓度。作为药物与其目标酶发生相互作用的结果，生物利用度的升高大约是根据剂量升高所预期的1.5倍。服用3mg的绝对生物利用度约为36%；重酒石酸卡巴拉汀胶囊与食物同服可使其吸收（T_max）延长90分钟，降低C_max及AUC增加约30%。进食时服用卡巴拉汀口服液延迟吸收（T_max）74分钟，降低C_max43%，升高AUC大约9%。
分布
重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约40%）。卡巴拉汀平均分布在血液和血浆中，在浓度范围1至400ng/mL，血液与血浆部分的分配比例为0.9。它容易通过血脑屏障，在1至4小时后达到最高浓度，脑脊液与血浆AUC的比率为40%。静脉给药后分布容积的范围是1.8-2.7L/kg。
代谢
重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地被代谢（血浆半衰期约1小时），该代谢易于达到饱和状态。体外实验表明，这种代谢产物仅有微弱的乙酰胆碱酯酶抑制作用（＜10%）。根据体外研究，与经以下细胞色素同工酶代谢的药物之间无药代动力学相互作用：CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2E1、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19或CYP2B6。动物实验结果表明，细胞色素P450的主要同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀的代谢。与这些观察结果一致的发现是再人体中未观察到与细胞色素P450相关的药物相互作用（参见【药物相互作用】）。

清除
尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原型。其代谢产物主要通过肾脏清除。同位素¹⁴C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用后，24小时内绝大部分（＞90%）经肾脏迅速排泄，仅有不到1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢产物蓄积。

特殊人群
老年患者
在一项评价年龄对1和2.5mg口服卡巴拉汀药代动力学的作用研究中，发现1mg剂量给药后老年受试者（24例，年龄在61~71岁）比年轻受试者（24例，年龄在19~40岁）血浆中卡巴拉汀的浓度更高。在高剂量（2.5mg）给药后这一差异更加明显，在这个剂量水平健康老年受试者卡巴拉汀的血浆浓度比健康年轻受试者高30%。去氨基甲酰化酚代谢产物的血浆水平不受年龄的明显影响。然而在对50岁到92岁年龄段的阿尔茨海默病患者中进行的研究中发现，在此年龄段患者中不存在与年龄相关的生物利用度的差异。

肾功能损伤

单次口服给药3mg之后，严重肾功能损伤的患者（10例，肾小球滤过率（GFR）<10mL/分钟）与对照受试者（10例，肾小球滤过率（GFR）≥60mL/分钟）相比，卡巴拉汀的血浆水平没有显著差异。在患者和健康受试者中，卡巴拉汀的清除率分别是4.8L/分钟和6.9L/分钟。但是，在中度肾功能损伤的患者（8例，GFR=10-15mL/分钟）中，卡巴拉汀的血浆浓度升高将近2.5倍，去氨基甲酰化酚代谢产物的总体血浆水平（AUC）大约升高50%。卡巴拉汀的清除率为1.7L/分钟。严重和中度肾功能损伤患者之间产生这一差异的原因尚不明确。
肝功能损伤
口服给药之后，轻中度肝功能损伤患者与健康受试者相比，卡巴拉汀的C_max大约高60%，AUC大约是后者的两倍。单次口服3mg卡巴拉汀或者6mg卡巴拉汀每日两次连续给药之后，轻度（7例，Child-Pugh得分5~6分）和中度（3例，Child-Pugh得分7~9分）肝功能损伤患者（10例，经活检证明）比健康受试者（10例）的平均口服清除率大约低60~65%。这些药代动力学改变对不良反应的发生率或严重性都没有影响。