白消安注射液

1．一般注意事项：
血液系统：使用推荐量本品时，深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者，是否存在局部或系统性感染以及出血症状，应经常监测患者的血液系统状态。
告知患者：应向患者解释：发生继发性肿瘤的风险可能升高。
实验室检查：接受本品的患者需每天监测全血细胞计数，包括细胞分类计数和血小板计数，监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性(该毒性可能预示肝静脉闭塞症的发生)，应每天查血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后28天。
肾功能不全：未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。
肝功能不全：尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。
其他：白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺、膀胱、乳房和宫颈脱落细胞学检查结果时，会发生困难。
2．重要注意事项
本品应由具有造血干细胞移植经验的合格医师监督给药。只有充分具备诊断和治疗设施时，才可能对药物引起的并发症进行恰当处理。
以下重要注意事项涉及同种异体移植时本品的不同生理影响。
血液系统：在推荐剂量方案下：本品治疗最常见的严重后果是深度骨髓抑制，见于所有患者。可发生重度粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况以各种组合形式出现。血象监测应从治疗期间持续至血象完全恢复，应经常做全血细胞计数，包括白细胞分类和血小板计数。本品临床试验中，100%的治疗患者均发生绝对中性粒细胞计数降至0.5×10⁹/L以下，发生的中位时间为移植后4天。当大多数患者预防性应用G-CSF后，绝对中性粒细胞计数恢复的中位时间为移植后13天。98%的患者中，发生血小板减少(血小板＜25，000/mm³或需要输血小板)的中位时间为移植后5-6天。69%的患者发生贫血(血红蛋白低于8.0g/dL)。当有医疗指征时，应进行抗生素治疗以及输血小板和红细胞支持。
神经系统：在接受高剂量口服白消安的患者中有发生癫痫的报道。当时口服剂量所达到的血浆药物水平，与推荐剂量本品所能达到的相似。尽管预防性使用了苯妥英，在本品的自体移植临床试验中，仍发生一例癫痫(1/42)。这一事件发生于预处理时环磷酰胺给药期间，在最后一次白消安注射液给药后36小时。在本品治疗开始前，应预防性给予抗惊厥药物。对于有癫痫史或脑外伤史的患者，或者同时应用其它可能致癫痫药物的患者，在给予推荐剂量的本品时，应予特别注意。
肝：现有文献提示，白消安的AUC值(血浆浓度-时间曲线下面积)过高时(＞1,500μM·min),可能与肝静脉闭塞症(HVOD)发生风险的升高有关。在推荐剂量方案的本品治疗时，如患者曾经放疗或曾用过大于等于3周期的化疗或曾接受过造血祖细胞移植，则这些患者发生HVOD的风险也将升高。在同种异体移植研究中，HVOD发生于8.2%(5/61)接受本品治疗的患者，其中2例为致死性的(2/5，40%)。在此临床试验中，按Jone's标准诊断HVOD(高胆红素血症，以及下述三项中的2项：疼痛性肝脏肿大，体重增加超过5%或腹水)。文献报道的随机对照试验中，HVOD的发生率为7.7-12%。
心脏：有报道，患地中海贫血的儿童患者，以高剂量口服白消安加环磷酰胺为造血祖细胞移植预处理方案时，曾有心包填塞发生(8/400或一系列患者中的2%)。这8例儿童中6例死亡，另2例因迅速进行心包穿刺而获救。大多数患者发生心包填塞前，出现腹痛和呕吐。在本品的临床试验中，没有患者出现心包填塞。
肺：长期应用白消安治疗的一个罕见但严重的并发症是由肺纤维化引起的支气管肺发育不良。该症状的平均发生时间为治疗后4年(4个月-10年)。
致癌，致突变及对生育能力的影响：白消安是一种致突变原和诱裂原。在体外试验中，可导致鼠伤寒沙门氏菌和果蝇的突变。白消安引起的染色体异常，在体内试验(大鼠、小鼠、仓鼠和人类)以及体外试验(啮齿类和人类细胞)均有报道。白消安的静脉给药(48mg/kg,以12mg/kg每二周一次的方案用药，或按mg/m²计算给予本品总量的30%)，可增加试验鼠胸腺和卵巢肿瘤的发生率。一项研究中，243例支气管肺癌患者在手术切除后，给予白消安作为辅助治疗的一部分；结果在19例发生全血细胞减少的患者中，有4例发生了急性白血病。在口服白消安治疗后5-8年，可在临床观察到白血病的发生。推测白消安是一种人类的致癌原。
因慢性髓性白血病而长期小剂量服用白消安的绝经前妇女，常常发生卵巢功能抑制和闭经。白消安使雌性大鼠卵母细胞缺失，并在雄性大鼠和仓鼠中诱发不育。在人类男性患者中，也有用药后不育、无精症和睾丸萎缩的报道。
本品的溶剂DMA也可能影响生育。给大鼠0.45g/kg/d的DMA(按mg/m²算，相当于本品每日推荐剂量中所含DMA的44%)，连用9天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工授精后四天，给仓鼠一次性皮下注射DMA2.2g/kg(按mg/m²算，相当于本品中所含DMA的27%)，结果导致100%试验仓鼠的妊娠中止。
3．应用时的注意事项
与其他细胞毒性化合物一样，在处理和制备本品溶液时应格外小心。建议使用手套，因意外接触可能引起皮肤反应。如本品原液或稀释的溶液接触到皮肤或粘膜，请以清水彻底冲洗皮肤或粘膜。
本品为无色透明溶液。只要溶液及容器条件许可，非胃肠道药品在给药前，应肉眼观察是否有颗粒和变色。如在本品的安瓿瓶中发现颗粒物质，则此药不能使用。
静脉注射液的制备：
本品在使用前必须稀释，稀释液选用0.9%氯化钠注射液(生理盐水)或5%葡萄糖注射液(D₅W)。溶剂量应为本品原液体积的10倍，以保证白消安的终浓度约为0.5mg/mL。以下举例计算1例体重70kg患者的用药剂量：
(70kg患者)×(0.8mg/kg)÷(6mg/mL)=9.3mL本品(总剂量56mg)
为制备输注用溶液，将9.3mL本品加入93mL溶剂中(生理盐水或D5W)，计算如下：
(9.3mL本品)×(10)=93mL溶剂
93mL溶剂中加入9.3mL本品，则白消安终浓度为0.54mg/mL：
(9.3mL×6mg/mL÷102.3mL=0.54mg/mL)
所有步骤均要求严格无菌操作，穿戴手套和防护服时最好使用直立式层流安全罩。

禁止将本品注入不含生理盐水或D5W的静脉输液袋或大容量注射器中。切记始终是将本品加入溶剂，而不是将溶剂加入本品。颠倒若干次以彻底混合均匀。不要使用聚碳酸酯注射器以及带有聚碳酸酯滤器的针头。
应使用输液泵输注本品稀释溶液。设定输液流速，在2小时中将规定量的本品输完。在每次输药前后，用大约5ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管道。不要同时输注其他相容性未知的静脉注射溶液。警告：未试验过本品的快速输注，且不推荐快速输注。
稳定性：
包装所示有效期前，于2℃-8℃冷藏的未开启的本品均为稳定的。
以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释的本品稀释液，可在室温下(25℃)稳定保存8小时，但输注必须在这一时限内完成。以0.9%氯化钠注射液稀释的本品稀释液可在冷藏(2℃-8℃)条件下稳定保存12小时，但输注也必须在这一时限内完成。

尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此，有必要针对儿童，开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多，并可使某些患者的AUC＞1,500μM·min。氟康唑以及5-HT3止吐剂恩丹西酮(Zofran)和格拉司琼(Kytril)可以与本品合用。
苯妥英使白消安的清除率增加15%或更多，可能由于其诱导谷胱甘肽S转移酶。本品的药代动学力研究是在应用了苯妥英的患者中进行的。因此推荐剂量本品的(实际)清除率可能更低，因而不用苯妥英的患者可能暴露在更高的AUC之下。
白消安通过与谷胱甘肽的结合从体内清除。在本品用药前(＜72小时)或同时使用对乙酰氨基酚，可能导致白消安清除减少，因为已知对乙酰氨基酚可降低血液和组织中的谷胱甘肽水平。

本品为强效的细胞毒性药物，可引起深度骨髓抑制。由于白消安是双功能团烷化剂，其四碳烃链的相对末端连接有2个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中，白消安水化并释放出磺化甲烷基团，由此产生活化的碳离子使DNA烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由DNA损伤引起的。