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华法林钠片
核准日期： 2007-04-22
修改日期： 2010-10-01;2012-02-21;2015-12-01;2017-04-19
通用名称: 华法林钠片
英文名称: Warfarin Sodium Tablets
【成分】
本品主要成份为华法林钠。
化学名称：3-(α-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素钠盐
化学结构式：
分子式：C19H15NaO4
分子量：330.31
【性状】 本品为白色或类白色片。
【适应症】
（1）预防和治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；（2）预防和治疗心房颤动（AF）和/或心脏瓣膜置换术后血栓栓塞并发症（3）降低心肌梗死后死亡、复发和血栓栓塞事件（如卒中或体循环栓塞）的风险。
使用的局限性
华法林钠片对已形成的血栓没有直接作用，也不能逆转缺血性组织损伤。血栓形成后抗凝治疗的目的是防止已形成血栓的进一步扩大并预防可能导致严重甚至致命后果的继发性血栓栓塞。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
对于继发于短暂（可逆）危险因素的 DVT或PE患者，建议使用华法林治疗3个月。
对于病因不明的DVT或PE患者，建议至少使用华法林治疗3个月。3个月后，个体化评估患者长期治疗的风险-获益比。
对于发作两次以上、病因不明的DVT或PE患者，建议长期使用华法林治疗。对于长期接受抗凝治疗的患者，应定期对抗凝治疗的风险-获益比进行个体化评估。
持续性或阵发性非瓣膜性房颤患者，且属于脑卒中高危人群（即具有以下任一危险因素：既往缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞，或有以下两种危险因素：年龄大于75岁、中度或重度左心室收缩功能受损和/或心力衰竭、高血压病史或糖尿病），推荐使用华法林长期抗凝治疗。
持续性或阵发性非瓣膜性房颤患者，且属于脑卒中中危人群（具有以下任一危险因素：年龄大于75岁、中度或重度左室收缩功能受损和/或心力衰竭、高血压病史或糖尿病），推荐使用华法林长期抗凝治疗。
房颤合并二尖瓣狭窄的患者，推荐使用华法林长期抗凝治疗。
人工心脏瓣膜置换术后的房颤患者，推荐使用华法林长期抗凝治疗。根据瓣膜类型和位置以及其它患者自身因素，可以提高目标INR并联合使用阿司匹林。
对于主动脉双叶机械瓣植入或Medtronic Hall （Minneapolis, MN）侧倾碟瓣植入的患者，若其为窦性心律且没有左心房扩张，推荐使用华法林治疗，INR的目标值为2.5（范围：2.0-3.0）。
对于二尖瓣侧倾碟瓣和双叶机械瓣植入的患者，推荐使用华法林治疗，INR的目标值为 3.0（范围：2.5-3.5）。
对于笼球瓣或者笼碟瓣植入的患者，推荐使用华法林治疗，INR的目标值为3.0（范围：2.5-3.5）。
对于二尖瓣生物瓣膜植入的患者，建议在植入瓣膜后的最初3个月使用华法林治疗，INR的目标值为2.5（范围：2.0-3.0）。如出现血栓栓塞的其他风险因素(房颤、既往血栓栓塞、左室功能障碍），建议将INR的目标值定为2.5（范围：2.0-3.0）。
基因型未知
基因型已知
个体化用药
必须根据每个患者用药后的国际标准化比率（INR）水平和临床情况，对华法林钠片的给药剂量和疗程进行个体化调整。对大多数患者，INR＞4.0没有额外的治疗获益，并且可能带来更高的出血风险。建议参阅最新的临床指南，根据具体情况，选择用药时间和使用剂量。
单个适应症：
静脉血栓栓塞（包括DVT和PE）
应在治疗期间调整华法林钠片的剂量，使INR的目标值维持在2.5（范围：2.0-3.0）。对于下列适应症的治疗持续时间为：
心房颤动
在非瓣膜性房颤患者中，华法林抗凝治疗的INR目标值为2.5（范围：2.0-3.0）。
机械瓣膜和生物瓣膜
心肌梗死后
对于高风险的心肌梗死患者（如前壁大面积心梗、严重心力衰竭、经胸超声心动图显示心内血栓、房颤以及有血栓栓塞史），推荐使用中等强度的华法林（INR：2.0-3.0）联合小剂量的阿司匹林（≤100毫克/天）进行至少3个月的治疗。
复发性体循环栓塞及其他适应症
在合并房颤的瓣膜病患者和二尖瓣狭窄患者中，华法林的抗凝治疗作用尚未在临床试验中进行充分评估。然而，中等剂量方案（INR：2.0-3.0）可能适用于这些患者。
初始剂量和维持剂量：
不同患者的华法林钠片初始剂量差异很大，影响初始剂量的因素包括年龄、种族、体重、性别、伴随用药和伴随疾病等临床因素，以及CYP2C9和VKORC1基因型等遗传因素。对于老年和/或体弱患者以及亚洲患者应考虑更低的初始和维持剂量。因可增加出血风险并导致其他并发症，且不能更快地抑制血栓形成，不建议在上述人群中使用常规负荷剂量。
如患者的CYP2C9和VKORC1基因型未知，通常初始剂量为2-5mg，每日一次。通过密切监测INR水平，结合具体适应症，确定每位患者的所需剂量。常见维持剂量是每日2-10mg。
表1给出了在不同CYP2C9和VKORC1变异基因组合的患者亚组中观察到的3个预期维持剂量范围。如已知患者的CYP2C9和/或VKORC1基因型，在选择初始剂量时应参考表1。携带CYP2C9 *1/*3、*2/*2、*2/*3和*3/*3基因的患者与不携带这些CYP变异体的患者相比，在相同剂量方案下，可能需要更长时间（2-4周）来达到最大INR效果。
表1基于CYP2C9和VKORC1基因型的三个预期维持日剂量范围†
|
VKORC1 |
CYP2C9 |
|||||
|
*1/*1 |
*1/*2 |
*1/*3 |
*2/*2 |
*2/*3 |
*3/*3 |
|
|
GG |
5-7 mg |
5-7 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
0.5-2 mg |
|
AG |
5-7 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
3-4 mg |
0.5-2 mg |
0.5-2 mg |
|
AA |
3-4 mg |
3-4 mg |
0.5-2 mg |
0.5-2 mg |
0.5-2 mg |
0.5-2 mg |
† 上述范围来自于多个已发表的临床研究。表中使用了VKORC1-1639G>A (rs9923231)变异。其他共同遗传的VKORC1变异也可能是华法林剂量的重要决定因素。
监测INR以实现最佳抗凝
华法林钠片的治疗窗较窄，其活性可能受多种因素影响，例如药物和膳食维生素K等。因此，使用华法林钠片治疗过程中必须对抗凝效果进行严密监测。给予初始剂量后，必须每日测定INR，直到INR稳定在目标范围内。INR稳定后，应定期测定INR，维持剂量在治疗范围内。应基于临床情况确定INR的检测频率，但一般可接受的INR测定间隔为1至4周。当使用其他的华法林产品代替本品，以及使用、停用或不定期服用其他药物时，均需进行额外的INR检测。此外，肝素是一种常见的伴随用药，其会使INR增加。
全血的凝血时间和出血时间并不是监测华法林钠片治疗效果的有效指标。
漏服
华法林钠片的抗凝效果持续24小时以上。如果病人在某天的规定服药时间未服用规定剂量的华法林钠片，病人应该在同一天尽快服用该剂量，而不应该在第二天剂量加倍来弥补漏服的剂量。
牙科或者外科手术期间的治疗
一些牙科或外科手术可能需要中断或调整华法林钠片的治疗剂量。即使是短时间停用华法林钠片也要考虑其获益和风险。需测定任何牙科或外科手术之前的即时INR。对于接受微创手术的患者，必须在术前、术中或术后立即进行抗凝，并调整华法林钠片的用量以将INR维持在治疗范围的下限值，这样可以安全地持续抗凝。
其他抗凝剂转换为华法林钠片抗凝
肝素
由于华法林钠片的充分抗凝作用在数天后才能达到，因此首选肝素进行初始快速抗凝。在华法林钠片的初始治疗期间，肝素对抗凝治疗的干扰作用不大。换用华法林钠片时，可以与肝素同时给药，也可以推迟3到6天。为了确保抗凝疗效，应持续给予全剂量肝素治疗，并联合使用华法林钠片4至5天，直到通过INR检测确定华法林钠片产生了预期的治疗效果时，才可以停用肝素。
由于肝素可能影响INR，接受肝素和华法林钠联合治疗的患者应进行INR监测的时间至少为：最后一次静脉推注肝素后5小时，或停止持续静脉输注肝素后4小时，或最后一次皮下注射肝素后24小时。
即使没有使用肝素，华法林钠也可能延长活化部分凝血活酶时间（aPTT）。INR在预期范围内，而aPTT明显延长（>50秒），已被确认为一种术后出血风险增加的指征。
其他抗凝血剂
有关是否可以换用华法林钠的说明，请参阅其他抗凝剂的说明书。
【不良反应】
（1）严重不良反应
①出血；②组织坏死；③钙化防御；④急性肾损伤；⑤体循环动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞；⑥肝素诱导性血小板减少症（HIT）和肝素诱导性血小板减少症伴血栓综合征（HITTS）患者出现肢体缺血、坏死和坏疽；⑦其他增加风险的临床因素。(见【注意事项】）
（2）其他不良反应
①免疫系统紊乱：过敏反应（包括荨麻疹和过敏性反应）；②血管系统：脉管炎、紫趾综合征；③肝胆疾病：肝炎，肝酶升高。胆汁淤积性肝炎与华法林钠片和噻氯匹定的联合用药有关；④胃肠功能紊乱：恶心、呕吐、腹泻、味觉异常、腹痛、饱腹感和胃肠胀气；⑤皮肤疾病：皮疹、皮炎（包括大疱疹）、瘙痒和脱发；⑥呼吸系统疾病：气管或支气管钙化；⑦一般症状：畏寒；⑧生殖系统：阴茎勃起异常。
【禁忌】
怀孕
华法林钠片不能用于孕妇，具有高血栓栓塞风险的机械心脏瓣膜的孕妇除外（见【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】）。用于孕妇时，可能会对胎儿造成伤害。怀孕期间服用华法林钠片会引起一种公认的严重的先天畸形（华法林胚胎病和胎儿毒性）、致命的胎儿出血以及增加流产和胎儿死亡的风险。如果在怀孕期间服用华法林钠片，或者患者在服用此药时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
其它禁用情况：
（1）出血倾向或恶血质；（2）近期或预期开展中枢神经系统、眼部或导致大面积开放性创面的创伤性手术患者（见【注意事项】）；（3）与以下相关的出血倾向：①胃肠道、泌尿生殖道或呼吸道的活动性溃疡或明显出血；②中枢神经系统出血；③脑动脉瘤，主动脉夹层动脉瘤；④心包炎、心包积液；⑤感染性心内膜炎；（4）先兆流产、子痫和先兆子痫；（5）无监护的潜在依从性差的患者；（6）脊椎穿刺及其他可能导致无法控制出血的诊断措施或治疗方法；（7）对华法林或该产品的任何其他成分过敏（见【不良反应】）；（8）主要区域阻滞麻醉或腰椎麻醉；（9）恶性高血压。
【注意事项】
（1）出血：华法林钠片可引起大出血或致命出血，出血很可能发生在用药的第一个月。出血的危险因素包括高强度抗凝（INR > 4.0）、年龄大于或等于65岁、有INR高变异史、消化道出血史、高血压、脑血管疾病、贫血、恶性肿瘤、创伤、肾功能损伤和某些遗传因素、某些伴随用药（见【药物相互作用】）和长时间的华法林治疗。
对所有接受治疗的患者进行定期的INR监测。对于高出血风险的患者进行更频繁的INR监测、根据目标INR进行精细的剂量调整以及制定适合临床情况的最短疗程可能会使患者受益。然而，维持INR在治疗范围内并不能排除出血的风险。
药物、饮食变化和其他因素会影响华法林钠片治疗达到的INR水平。在开始或停止服用其他药物（包括植物药物）或改变其他药物剂量时，应进行更频繁的INR监测（见【药物相互作用】）。
指导患者采取预防措施，尽量减少出血风险，并报告出血的体征和症状。
（2）组织坏死：华法林钠片可导致皮肤和其他组织的坏死和/或坏疽，这是一种罕见但严重的风险（<0.1%）。坏死可能与局部血栓形成有关，通常出现在开始使用华法林钠片治疗的几天内。有在严重的坏死病例中通过清创或切除受影响的组织、肢体、乳房或阴茎进行治疗的报道。
需要进行仔细的临床评估以确定坏死是否由基础疾病引起。虽然尝试过各种治疗坏死的方法，但没有任何一种方法被一致认为是有效的。如果发生坏死，应停止使用华法林钠片治疗。如需继续进行抗凝治疗，可考虑使用其他抗凝药物。
（3）钙化防御：华法林钠片可以引起致命的严重钙化防御或钙化性尿毒症性小动脉病，该疾病在有和没有终末期肾病的患者中均有报道。当这些患者被诊断为钙化防御时，应停止服用华法林钠片并酌情治疗钙化防御，考虑替代抗凝治疗。
（4）急性肾损伤：在肾小球完整性受损或有肾病病史的患者中，服用华法林钠片可能会发生急性肾损伤，这可能与过度抗凝和血尿的发生有关。在肾功能不全的患者中，建议更频繁地监测抗凝作用。
（5）全身性动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞：华法林钠片抗凝治疗可能会促进动脉粥样硬化斑块脱落引发新的栓塞。全身动脉粥样硬化栓塞和胆固醇微栓塞可根据栓塞部位的不同而出现各种症状和体征。最易受累器官是肾脏，其次是胰腺、脾脏和肝脏，有些病例会进展到坏死或患者死亡。由足部微栓塞引起的一种独特的综合征被称为“紫趾综合征”，如观察到相关征象，应停止使用华法林钠片治疗。如需继续进行抗凝治疗，可使用替代药物。
（6）HIT及HITTS患者肢体缺血、坏死及坏疽：对于肝素诱导性血小板减少症（HIT）和肝素诱导性血小板减少症伴血栓综合征（HITTS）患者，不要使用华法林钠片作为初始治疗。当停止使用肝素治疗，开始或继续华法林治疗时，有些HIT和HITTS患者会出现肢体缺血、坏死和坏疽的现象，这些情况会导致部分患者受影响部位的截肢和/或死亡。当血小板计数正常后可考虑使用华法林钠片治疗。
（7）用于患有机械心脏瓣膜的孕妇：当华法林钠片用于孕妇时，可能会对胎儿造成伤害。虽然在怀孕期间禁用华法林钠片，但对于高血栓栓塞风险的带有机械心脏瓣膜的孕妇，使用华法林钠片潜在获益可能超过其带来的风险。在某些特殊情况下，应与患者一起评估是否开始使用或继续使用华法林钠片，此时应考虑与患者个人医疗状况相关的特定风险和获益，并参考最新的医学指南进行评估。怀孕期间使用华法林钠片会引起公认的重大先天畸形（华法林胚胎病和胎儿毒性），致命的胎儿出血以及增加流产和胎儿死亡的风险。如果在怀孕期间使用本药物或患者在服用此药时怀孕，则应告知患者药物对胎儿的潜在危害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
（8）增加风险的其他临床因素
在以下临床情况下，华法林钠片治疗的风险可能会增加：①中度至重度肝损伤；肝损伤可通过降低凝血因子的合成和华法林的代谢来增强对华法林的反应。在这些患者中使用华法林钠时，对出血征象应进行更频繁的监测。②感染性疾病或肠道菌群失调（例如：口炎性腹泻、抗生素治疗）；③使用留置导管；④中度至重度高血压；⑤蛋白C介导的抗凝反应缺陷：华法林钠片降低了生理性抗凝物质、蛋白C、蛋白S的合成；遗传性的或获得性蛋白C或其辅因子以及蛋白S缺乏，与华法林服药后的组织坏死有关。在开始使用华法林钠片治疗期间，联合使用肝素进行5-7天的抗凝治疗可能会降低此类患者组织坏死的发生率；⑥眼科手术：在白内障手术中，华法林钠片的使用与锐器和局部麻醉阻滞的轻微并发症的显著增加有关，但与可能威胁视力的手术出血性并发症无关。由于华法林钠片的停用或减少可能会导致严重的血栓栓塞并发症，所以在进行相对侵入性和复杂性较小的眼科手术（如晶状体手术）之前，应基于抗凝治疗的风险与获益的考虑决定是否停止华法林钠片的使用；⑦红细胞增多症；⑧血管炎；⑨糖尿病；⑩肾清除被认为是对华法林抗凝反应的一个次要的决定因素，肾脏损伤患者不需要调整剂量。指导肾损伤患者使用华法林应更频繁地监测其INR。（9）影响INR的内源性因素
以下因素可能会导致INR反应增大：腹泻、肝病、营养不良、脂肪泄或维生素K缺乏。
以下因素可能导致INR反应减小：维生素K摄入量增加或遗传性的华法林耐药。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
（1）妊娠期
①风险概要
一般应禁止孕妇服用华法林钠片，但有机械心脏瓣膜的孕妇除外，这些孕妇有高血栓栓塞风险，使用华法林钠片的获益可能大于风险（见【注意事项】）。华法林钠片会对胎儿造成伤害。在怀孕的前三个月使用华法林会导致大约5%的婴儿出现先天畸形。由于这些数据不是来自于充分良好的对照研究，这种重大出生缺陷的发生率并不能作为与对照组或普通人群的预计发病率进行比较的充分依据，也不能反映临床实践中观察到的发生率。医生给孕妇开华法林钠片处方时，应考虑华法林钠片带来的获益和风险，以及可能给胎儿带来的风险。
无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，怀孕期间使用本品都会出现不良后果。妊娠人群服用本品发生重大婴儿出生缺陷和流产的风险尚不明确。在美国普通人群中，临床确认妊娠人群服用本品后重大出生缺陷和流产预计的风险分别为2%~4%和15%~20%。
②临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
在人体中，华法林可透过胎盘屏障，胎儿血浆中的浓度接近母体值。在怀孕的前三个月使用华法林会导致大约5%的婴儿出现先天性畸形。华法林胚胎病的特点是伴有或者没有点状骨骺发育不良（软骨发育不良）的鼻腔发育不全和生长迟缓（包括低出生体重）。也有中枢神经系统和眼睛发育异常的相关报道，包括以胼胝体发育不全为特征的背中线发育不良、Dandy-Walker畸形、小脑中线萎缩、以视神经萎缩为特征的腹中线发育不良。在妊娠中晚期，服用华法林后，有出现智力迟钝、失明、脑裂畸形、小头畸形、脑积水和其他不良妊娠结果的报道。
（2）哺乳期
①风险概要
有限的已发表的研究表明接受华法林治疗的女性的乳汁中不含华法林。由于可能出现严重不良反应，包括母乳喂养的婴儿出血，医生在给哺乳期女性开华法林钠片处方时，应考虑服药女性母乳喂养对婴儿健康和发育的影响、母体对华法林钠片的临床需求以及来自华法林钠片和母体状态对婴儿造成的任何可能的不良影响，综合评估是否给予哺乳期的女性华法林钠片进行抗凝治疗。
②临床考虑
监测母乳喂养的婴儿是否出现淤青或出血。
③人类数据
根据已公布的15名哺乳母亲的数据，在母乳中没有检测出华法林。在15名足月新生儿中，6名母乳喂养婴儿的凝血酶原时间在预期范围内，其余9名婴儿未获得凝血酶原时间。未对早产儿的影响进行评估。
（3）育龄女性及男性
在开始华法林钠治疗前，应确认育龄女性的怀孕状况。建议育龄女性在治疗期间和最后一次服用华法林钠后至少1个月内采取有效的避孕措施。
【儿童用药】
尚未在任何儿科人群中进行华法林钠片的充分良好的对照研究，故在儿科患者中的最佳剂量、安全性和有效性尚不明确。儿童服用华法林钠片是基于成人的数据和推荐以及来自于观察性研究和患儿登记的有限的儿科数据。服用华法林钠片的儿童患者应避免任何可能导致创伤性损伤的活动或运动。
婴儿和儿童的止血系统正在发育中，其血栓形成和对抗凝药物的响应生理机能是变化的。儿科人群中华法林的剂量因患者年龄而异，为了维持目标INRs，通常婴儿每公斤体重的剂量最高，青少年每公斤体重的剂量最低。由于年龄、合并用药、饮食以及现有的医疗条件等因素导致儿科人群对华法林的需求剂量发生变化，在儿科患者中可能难以实现和维持目标INR范围，所以推荐更频繁的INR测定。在儿科观察研究和患者登记中发现不同人群和临床护理中心的出血率不同。
婴儿和儿童接受维生素K补充营养，包括婴儿配方奶粉，可能对华法林有抵抗，而母乳喂养的婴儿可能对华法林更敏感。
【老年用药】
在可用于分析的对照临床试验中，接受华法林钠治疗的患者中，65岁以上的老年患者总数为1885例（24.4%），75岁以上患者为185例（2.4%）。在这些老年患者和年轻患者之间，没有观察到在有效性和安全性上的总体差异，但不排除某些老年患者对本品更敏感。
60岁及60岁以上的患者表现出比华法林的抗凝作用更大的INR反应。华法林钠片在任何无监护的老年患者中都是禁用的。老年人在任何有增加出血风险的情况或身体状况下，使用华法林钠片时需进行更频繁的出血监测。老年患者应考虑使用更低的华法林钠片起始和维持剂量。
【药物相互作用】
（1）一般信息
药物可能通过药效动力学或药代动力学机制与华法林钠片产生相互作用。药物与华法林钠片相互作用的药效动力学机制有协同作用（止血功能受损、凝血因子合成减少）、竞争性拮抗作用（维生素K）和改变维生素K代谢的生理控制通路（遗传耐药性）。与华法林钠片相互作用的药代动力学机制主要有酶诱导、酶抑制和血浆蛋白结合减少。值得注意的是，有些药物可能通过多种机制与本品相互作用。
当开始或停止使用其他药物（包括植物药）或改变其他药物剂量（包括短期使用的药物（如抗生素、抗真菌药物、皮质类固醇）时，应更频繁地进行INR监测。
查阅所有同时使用药物的说明书，以获得与本品相互作用或出血有关不良反应的进一步信息。
（2）CYP450相互作用
与华法林代谢相关的CYP450同工酶包括CYP2C9、2C19、2C8、2C18、1A2和3A4。活性更高的华法林 S -对映体由CYP2C9代谢，而 R -对映体则由CYP1A2和3A4代谢。
①CYP2C9、1A2和/或3A4的抑制剂有可能通过增加华法林的暴露量来增强华法林的活性（INR增加）；
②CYP2C9、1A2和/或3A4的诱导剂可以通过减少华法林的暴露量来降低华法林的活性（INR降低）。
部分CYP2C9、1A2和3A4抑制剂和诱导剂见表2，但此表中未包括所有的CYP2C9、1A2和3A4抑制剂和诱导剂。可查阅所有合并用药的说明书，以获得CYP450相互作用的进一步信息。在开始、停止或改变合并用药的药物剂量时应考虑药物的CYP450的抑制和诱导活性。如果合并用药是CYP2C9、1A2和/或3A4抑制剂或诱导剂，则应密切监测INR。
表2 CYP450与华法林相互作用的实例
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酶 |
抑制剂 |
诱导剂 |
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CYP2C9 |
胺碘酮、卡培他滨、复方磺胺甲氧苄唑、依曲韦林、氟康唑、氟伐他汀、氟伏沙明、甲硝唑、咪康唑、氧雄龙、磺吡酮、替加环素、伏立康唑和扎鲁司特 |
阿瑞吡坦、波生坦、卡马西平、苯巴比妥和利福平 |
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CYP1A2 |
阿昔洛韦、别嘌呤醇、咖啡因，西咪替丁、环丙沙星、双硫仑、依诺沙星、法莫替丁、氟伏沙明、甲氧沙林、美西律、诺氟沙星、口服避孕药、苯丙醇胺、普罗帕酮、普萘洛尔、特比萘芬、噻苯咪唑、噻氯匹定、维拉帕米和齐留通 |
孟鲁司特、莫雷西嗪、奥美拉唑，苯巴比妥、苯妥英和吸烟 |
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CYP3A4 |
阿普唑仑、胺碘酮、氨氯地平、安普那韦、阿托伐他汀、阿他那韦、比卡鲁胺、西洛他唑、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、考尼伐坦、环孢素、地瑞那韦/利托那韦、奈非那韦、尼洛替尼、口服避孕药、泊沙康唑、雷尼替丁、雷诺嗪、沙奎那韦、泰利霉素、替拉那韦、伏立康唑和齐留通 |
阿莫达非尼、安普那韦、阿瑞匹坦、波生坦、卡马西平、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼、萘夫西林、苯妥英、吡格列酮、强的松、利福平和卢非酰胺 |
（3）增加出血风险的药物
已知增加出血风险的药物请见表3。因为当这些药物与华法林钠片同时使用时，出血风险会增加，所以要密切监测联合使用华法林钠片与以下任何一种药物的患者。
表3 可以增加出血风险的药物
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药物分类 |
特效药 |
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抗凝血剂 |
阿加托班、达比加群、比伐卢定、地西卢定、肝素和来吡鲁定 |
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抗血小板药物 |
阿司匹林、西洛唑、氯吡格雷、双嘧达莫、普拉格雷和噻氯匹定 |
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非甾体类抗炎药物 |
塞来昔布、双氯芬酸、双氟尼沙、芬诺芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲灭酸、吡罗西康和舒林酸 |
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5-羟色胺再摄取抑制剂 |
西酞普兰、去甲文拉法辛、盐酸度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普伦、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛和维拉唑酮 |
（4）抗生素和抗真菌药物
有报道称，联合使用华法林和抗生素或抗真菌药的患者INR发生了变化，但临床药代动力学研究并未显示这些药物对华法林血药浓度具有持续影响。
在使用华法林的患者开始或停止使用任何抗生素或抗真菌药物时，应密切监测INR。
（5）植物（草药）产品和食物
开始或停止服用植物药时应更频繁地进行INR监测。
目前评估药用植物和华法林钠片之间的代谢和/或药物相互作用的对照研究较少。由于缺乏药用植物制剂的生产标准，植物制剂中活性成分的数量可能会有所不同，这可能进一步干扰评估药用植物和本品潜在的相互作用及其活性对抗凝作用的影响。
有些药用植物单独使用时可能会引起出血事件（如大蒜和银杏），其可能具有抗凝、抗血小板和/或溶解纤维蛋白的特性，这些作用可促进华法林钠片的抗凝作用。相反，一些药用植物可以降低华法林钠片的作用（例如辅酶Q10、圣约翰草、人参）。一些植物和食物可以通过作用于CYP450影响华法林钠片的活性（如紫锥菊、葡萄柚汁、银杏、金印草、圣约翰草）。
食物中维生素K的含量可能会影响华法林钠片的治疗作用。建议服用华法林钠片的患者保持正常均衡饮食，以保持维生素K的稳定摄入量。服用华法林钠片的患者应避免饮食习惯的剧烈变化，如大量食用绿叶蔬菜。
【药物过量】
（1）症状和体征
出血（如：出现大便或尿液带血、血尿、月经量过多、黑便、瘀斑、浅表损伤造成的过度瘀青或持续性渗液、不明原因血红蛋白降低）是过度抗凝的表现。
（2）治疗
过度抗凝的治疗取决于INR水平、有无出血及其他临床情况。停止服用华法林钠片即可逆转其抗凝作用，如有必要，可口服或注射维生素K1治疗。维生素K1可以降低后续华法林钠片的作用，且患者可在延长的INR快速逆转后恢复到治疗前的凝血状态。恢复华法林钠片的使用可以逆转维生素K的作用，通过仔细的剂量调整可以再次达到预期的INR。如需快速再抗凝，肝素是首选的初始治疗药物。
如需快速逆转华法林钠片的作用，可供选择的治疗措施有凝血酶原复合物（PCC）、新鲜冰冻血浆或活化的凝血因子VII。使用血液制品有导致肝炎和其他病毒性疾病的风险，PCC和活化的凝血因子VII也会增加血栓形成的风险。因此，这些制剂只能在华法林钠片过量导致的特殊或危及生命的出血时使用。
【药理毒理】
华法林的活性是通过抑制维生素K依赖的凝血因子（包括因子II、VII、IX和X）和抗凝蛋白C和S的合成来实现的。维生素K是核糖体后合成维生素K依赖的凝血因子的重要辅助因子，维生素K促进蛋白质生物活性所必需的γ-羧基谷氨酸残基的合成。华法林被认为通过抑制维生素K环氧化物还原酶（VKORC1）复合物的C1亚单位来干扰凝血因子合成，从而减少维生素K环氧化物的再生。
华法林的抗凝效果通常发生在服用后24小时内。然而，抗凝效果的峰值可能会延迟72至96小时出现。单剂量外消旋的华法林作用时间为2 - 5天。随着日常维持剂量的累积，华法林钠的作用可能会变得更加显著，这与受影响的维生素K依赖性凝血因子和抗凝蛋白的半衰期一致。维生素K依赖性凝血因子和抗凝蛋白半衰期分别为：因子II - 60小时，因子VII - 4 - 6小时，IX - 24小时，X - 48 - 72小时，蛋白C和S分别约为8小时和30小时。
【非临床毒理学】
未对华法林进行致癌、致突变或生殖毒性研究。
【药代动力学】
华法林钠是华法林的R和S对映体的外消旋混合物。S-对映体在人体内的抗凝活性是R-对映体的2-5倍，但通常会被更快速地清除。
吸收
华法林经口服后基本完全吸收，浓度4小时内达到峰值。
分布
华法林的分布体积约为0.14 L/kg。药物的血浆蛋白结合率大约为99%。
代谢
华法林几乎完全靠代谢消除，华法林经肝细胞色素P-450（CYP450）微粒体酶定向代谢为不活跃的羟基代谢产物（主要途径），通过还原酶还原为抗凝活性较低的低代谢产物（华法林醇）。已确定的华法林代谢物包括脱氢华法林、两种非对映异构体醇、4'-、6-、7-、8-和10-羟基华法林。CYP450与华法林代谢相关的同工酶包括CYP2C9、2C19、2C8、2C18、1A2和3A4。CYP2C9是一种多态酶，它可能是人类肝脏中可调节华法林体内抗凝活性的CYP450的主要形式。拥有一个或多个变异CYP2C9等位基因的患者体内的S -华法林清除率会降低。
排泄
华法林单次给药后半衰期约为1周；然而有效半衰期范围从20小时到60小时不等，平均约为40小时。R-华法林的清除率一般是S-华法林的一半，由于分布体积相似，所以R-华法林的半衰期比S-华法林长。R-华法林的半衰期为37-89小时，而S-华法林的半衰期只有21-43小时。放射性标记研究表明，高达92%的口服剂量在尿液中被发现，但华法林很少以原型在尿液中排出，主要以代谢物的形式经尿排出。
老年患者
60岁及60岁以上的患者对华法林的抗凝作用表现出比预期更强的INR反应，此年龄段的患者对华法林抗凝作用敏感性升高的原因尚不明确，但可能是药代动力学和药效学因素共同作用的结果。有限的信息表明老年患者和年轻人对S -华法林的清除没有差异；然而，与年轻人相比，老年人对R-华法林的清除率可能略有下降。因此，随着患者年龄的增长，通常产生治疗水平的抗凝作用需要使用更低剂量的华法林。
亚洲患者
亚洲患者可能需要更低的华法林起始和维持剂量。一项非对照研究显示：151位各种适应症的中国门诊病人，能够维持INR 2至2.5的华法林稳定剂量为平均每日3.3±1.4毫克。患者年龄是决定华法林需求量的最重要因素，随着年龄的增长，华法林需求量逐渐降低。
【药物基因组学】
CYP2C9和VKORC1多态性
华法林的S-对映体主要通过多态酶CYP2C9代谢成7-羟基华法林。变异等位基因CYP2C9*2和CYP2C9*3导致体外CYP2C9酶促S-华法林7-羟基化作用的减弱。高加索人种的CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因频率分别为11%和7%。
与酶活性降低相关的其他CYP2C9等位基因频率较低，包括非洲裔人群的*5、*6和*11等位基因，以及白种人的*5、*9和*11等位基因。
华法林通过抑制多蛋白酶复合物VKOR减少维生素K循环中从维生素K环氧化物中再生。VKORC1基因中某些单核苷酸多态性（例如-1639G>A）与华法林剂量需求的变化有关。VKORC1和CYP2C9基因变异通常能够解释大部分已知的对华法林剂量需求的变异。
如果能够获得CYP2C9和VKORC1基因型的信息，可有助于华法林的初始剂量的选择。
【贮藏】 遮光，密封保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 24个月
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
