左西孟旦注射液

本品活性成份为左西孟旦，其化学名称为：(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基）苯基]-亚肼基]-丙二腈 　　
化学结构式： 　　

分子式：C₁₄H₁₂N₆O 　　
分子量：280.28
本品为左西孟旦的灭菌无水乙醇溶液，其中还含有羟丙基-β-环糊精和无水枸橼酸。

本品适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。

  本品仅用于住院病人，使用时应当有适当的医疗监测设备并且具有使用正性肌力药物的经验。
  本品在给药前需稀释。本品仅用于静脉输注，可通过外周或中央静脉输注给药。治疗剂量和持续时间应根据患者的一般情况和临床表现进行调整。
  治疗的初始负荷剂量为6～12μg/kg，时间应大于10分钟，之后应持续输注0.1μg/kg/min(见表1、2)。对于同时应用血管扩张剂或/和正性肌力药物的患者，治疗初期的推荐负荷剂量为6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应，并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始30～60min内，密切观察患者的反应，如反应过度(低血压、心动过速)，应将输注速率减至0.05μg/kg/min或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应，则输注速率可增至0.2μg/kg/min。
  对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者，持续给药时间通常为24小时。在左西孟旦停药后，未发现有耐药和反弹现象。血液动力学效应至少可持续24小时，停药后，此效应可能持续9天。
  重复使用左西孟旦的经验有限。伴随其它血管扩张剂如心肌收缩剂（除了地高辛）使用的经验也是有限的，与血管活性药物联合应用时需较低的负荷剂量（6μg/kg）。
  使用前，应观察稀释液中是否含有微粒杂质和变色情况。稀释后的左西孟旦输液单独输注。输液配制后应在24小时内使用。
  0.025mg/ml输液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合；
  0.05mg/ml输液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液与500ml 5%葡萄糖注射液混合。 　　
  表1 0.05mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 　　

表2 0.025mg/ml左西孟旦输液的负荷剂量以及维持剂量时的输注速率 　　

  治疗的监测：
  治疗过程中必须对心电图、血压、心率进行监测，同时测定尿量。对这些参数的监测应持续到输注结束后至少3天或直到患者临床症状较为稳定。对于轻、中度肾功能损伤或轻、中度肝功能损伤的患者，建议至少监测5天。
  肾功能损害患者：轻、中度肾功能损害患者要小心使用本品，对于严重肾功能损害（肌氨酸酐清除率<30ml/min）的患者应禁用。
  肝功能损害患者：轻、中度肝功能损害患者要小心使用本品，但无需调整剂量，对于严重肝功能损害的患者应禁止使用。
  下列药物可与左西孟旦同时使用（但不可混合输注）：
  呋塞米（利尿药） 10mg/ml；
  地高辛（强心药） 0.25mg/ml；
  硝酸甘油（防治心绞痛药） 0.1mg/ml。

1、对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者；
2、显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病；
3、严重的肝、肾（肌酸酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者；
4、严重低血压和心动过速患者；
5、有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者。

没有左西孟旦用于孕妇的经验。由于动物试验表明左西孟旦对胎儿形成期有毒性，因此孕妇使用时应权衡利弊后再使用；目前尚不知左西孟旦是否在母乳中有排泄，因此哺乳期妇女在输注左西孟旦后14天内不可进行授乳。

老年患者使用，无须调整剂量。

过量使用左西孟旦会导致低血压和心动过速。文献报道，左西孟旦引起的低血压可以用升压药（如：充血性心衰病人用多巴胺，心脏手术后的病人用肾上腺素）治疗。高剂量（≥0.4μg/kg/min）和输注超过24小时，可使心率加快，有时会出现QTc间期延长。心充盈压过度下降可能会降低患者对本品的反应，可通过静脉补液来治疗。一旦发生左西孟旦过量，应立即对ECG（心电图）进行连续监测，重复检测血清电解质，使用侵入性血液动力学监测。左西孟旦过量会导致血浆中活性代谢物浓度升高，可能对心率的影响更明显、持续时间更长，因此需相应地延长监测期。

一般药代动力学
左西孟旦的药代动力学在临床治疗的剂量范围（0.05-0.2μg/kg/min）内呈线性关系。
分布：左西孟旦的分布容积（Vss）大约为0.2L/kg。97-98%的左西孟旦与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。活性代谢产物OR-1896的蛋白结合率为40%。
代谢：左西孟旦可以完全代谢，以原形从尿和粪便中排泄的药物的数量几可忽略不计。主要通过与环化或N-乙酰化的半胱氨酰甘氨酸和半胱氨酸结合而代谢。大约有5%在肠道通过还原成为氨基哒嗪酮（OR-1855），其在再吸收后通过N-乙酰基转移酶代谢成为活性代谢产物OR-1896。乙酰化水平由遗传决定。快速乙酰化者的活性代谢物OR-1896的浓度稍微高于慢乙酰化者，但对于推荐剂量范围的临床药效没有影响。
体外研究显示，左西孟旦具有中度的CYP2D6抑制作用，但在推荐的使用剂量时及其代谢产物对CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4不具有抑制作用。
排泄：清除率为3.0ml/min/kg，半衰期大约为1小时。54%自尿中排泄，44%自粪便排泄，大于95%的药物在1周内可以被排泄。形成的循环的代谢物为OR-1855和OR-1896，它们排泄得比较慢。在停止注射左西孟旦后大约2天，可以达到血浆峰浓度。代谢物的半衰期为大约75-80小时。活性代谢物OR-1896的排除情况还不能完全确定。
特殊人群
儿童：有限的数据显示，在给儿童（3个月—6岁）单次使用左西孟旦的药代动力学与成人相似。没有对儿童进行活性代谢产物的研究。
肾功能损害患者：在有不同程度的肾功能损害但不伴有心衰的受试者中进行了左西孟旦的药代动力学研究。在轻度-中度肾功能损害受试者和血液透析受试者中的左西孟旦暴露量相似，而在严重肾功能损害患者中的暴露量稍低。与健康受试者比较，严重肾脏功能损害受试者和进行血液透析的患者中，未结合的左西孟旦稍高一些，代谢物（OR-1855和OR-1896）的曲线下面积（AUC）高达170%。轻度和中度肾脏功能损害对OR-1855和OR-1896的药代动力学影响较轻。左西孟旦是不可透析的，而OR-1855和OR-1896是可以透析的，透析清除率较低（约为8-23ml/min），4小时透析期对这些代谢物总体暴露量的影响较小。

肝功能损害患者：轻-中度肝硬化受试者与健康受试者相比，未发现左西孟旦药代动力学或蛋白结合的差异。除OR-1855和OR-1896的消除半衰期在中度肝功能损害受试者中轻度延长外，左西孟旦、OR-1855和OR-1896在健康受试者和中度肝功能损害（Child-Pugh分类B）受试者中的药代动力学相似。
年龄、种族和性别对左西孟旦的药代动力学没有影响。但是左西孟旦的分布和清除率与体重相关。