二甲双胍格列吡嗪片

据文献报道:
二甲双胍格列吡嗪片
在一项使用二甲双胍格列吡嗪片进行初始治疗的24周双盲临床试验中，172例接受二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg，173例接受二甲双胍格列吡嗪片500mg/2.5mg，170例接受格列吡嗪，177例接受二甲双胍，在这些治疗组中最常出现的临床不良反应见表1。

在一项使用二甲双胍格列吡嗪作为二线治疗的18周双盲临床试验中，87例患者接受二甲双胍格列吡嗪，84例接受格列吡嗪，75例接受二甲双胍，在此临床试验中最常出现的不良反应见表2。

格列吡嗪的剂量固定于30mg/天，调整二甲双胍和二甲双胍格列吡嗪的剂量。
低血糖
在一项使用二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg和500mg/2.5mg的对照临床试验中，记录出现低血糖症状（如头晕、发抖、出汗、饥饿感等）以及手指血糖测定结果≤50mg/dl的患者数量分别为:格列吡嗪5例（2.9%），二甲双胍0例（0%），二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg 16例（9.3%）。接受二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg或二甲双胍格列吡嗪片500mg/2.5mg的患者中，9例（2.6%）患者因低血糖症停药，其中一例必须接受治疗。在一项使用二甲双胍格列吡嗪片500mg/5mg的对照二线治疗临床试验中，记录出现低血糖症状以及手指血糖测定结果≤50mg/dl的患者数量分别为:格列吡嗪0例（0%），二甲双胍1例（1.3%），二甲双胍格列吡嗪片11例（12.6%），1例（1.1%）患者因低血糖症状需要停药，没有患者因低血糖症状需要治疗（见【注意事项】）。
胃肠道反应
在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例（1.2%）患者在初始治疗时因胃肠道反应停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、格列吡嗪和二甲双胍发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情形基本相似。有4例（4.6%）患者在二线治疗试验中因胃肠道反应停止给予二甲双胍格列吡嗪片。

1、警告
盐酸二甲双胍
乳酸中毒：
乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，可能发生于给予本品治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸水平升高（＞5mmol/L）、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。如果二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，则二甲双胍的血浆浓度水平一般＞5μg/mL。
据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03/1000患者-年，约0.015致死例/1000患者-年），所报道的病例主要发生于有明显肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内/外科治疗以及接受多种药物的患者中。必须接受药物治疗的充血性心衰患者，尤其是患有非稳定性或急性心衰的患者，容易出现低灌注和血氧不足的危险，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加。采取定期监测接受二甲双胍患者的肾功能以及给予最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒，只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能给予本品。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止使用本品。因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应注意急性或慢性过量酒精的摄取，因为酒精可增强二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。
乳酸性酸中毒的发作通常比较轻微，仅伴有一些非特殊症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特殊性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压以及伴有更明显酸中毒迹象的抵抗性慢性心律失常。患者及医生均应充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应指导患者在出现这些症状时立即通知医生，直到清楚这一状况前均应停止使用本品。血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都是有参考价值的。如果患者稳定使用某一剂量的本品时，那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起。
接受本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L时，未必表明发生乳酸性酸中毒，这种情形可用其它机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题（也见注意事项）。
对于缺少酮症酸中毒（酮尿和酮血症）迹象却伴有代谢性酸中毒症的糖尿病患者，可怀疑为乳酸性酸中毒。
乳酸性酸中毒是一种严重的急诊疾病，患者必须入院治疗。正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品，并迅速采取常规支持性测定。因为二甲双胍可被透析除去（在血液动力学良好的条件下清除率可达到170ml/min），推荐立即进行透析以校正酸液过多并除去蓄积的二甲双胍。这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。
2、对增加心血管死亡率风险的特别警告
据报道，与仅有饮食或饮食加上胰岛素疗法比较，服用口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动（UGDP）为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果得出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。
在UGDP报道中，采用饮食加固定剂量的甲苯磺丁脲（每日1.5g）治疗5-8年的患者，其心血管死亡率大约是仅采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。
虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物（甲苯磺丁脲），从安全角度考虑，认为这项警告也适用此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式以及化学结构。
3、一般注意事项
二甲双胍格列吡嗪片
低血糖
本品可引起低血糖，因此，适当的患者选择、剂量以及指导，对于避免出现潜在的低血糖风险就十分重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖药或酒精等，都会增加低血糖的风险。肾功能不足可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍两种药物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的药物水平以及减小糖异生能力，两种情况均可增加低血糖的风险。老龄、过劳、营养不良以及那些肾上腺或垂体分泌不足、酒精中毒的患者尤易发生低血糖影响。低血糖症状在老年人以及使用β-肾上素阻断剂人群中往往比较难被识别。
格列吡嗪
肾病和肝病
格列吡嗪在肝和/或肾功能损伤患者中的代谢和排泄速度可能减慢，如果低血糖症在这类患者中出现，其发作期可能会延长，应采取适当的处理。
盐酸二甲双胍
肾功能的监测
已知二甲双胍主要经肾脏排泄，二甲双胍蓄积以及乳酸性酸中毒症发生的风险会随肾脏受损程度而增加，因此，血清肌酐水平超过年龄正常值上限的患者不得使用本品。对于老年患者，应仔细调整本品使用剂量使其达到能够充分控制血糖的最低剂量。因为年龄与肾功能降低有关，在老年尤其是≥80岁的患者中，应定期对肾功能进行监测，一般不得将本品增加至最大剂量。（见警告和用法用量）。在开始使用本品治疗以及此后至少每年一次，对患者的肾功能进行评估并证实为正常。对于预期可能发展成肾功能不足的患者应增加肾功能评估的频率，如出现肾功能损伤的迹象应停止给予本品。
与可能影响肾功能及二甲双胍分布的药物合用
对可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变，或可能干扰二甲双胍分布的药物，例如通过肾小管分泌清除的阳离子制剂，合用药时要慎重见（药物相互作用）。
使用血管内给予碘酸盐对照物的放射造影研究（例如，血管内给予对照物质的静脉造影、胆管造影、血管造影和计算机X-线断层摄影扫描）
血管内给予碘酸盐物质的造影研究可导致急性肾功能变化，与接受二甲双胍患者出现乳酸性酸中毒有关（见禁忌）。因此，任何准备进行这项研究的患者在研究开启前、进行过程中以及完成后48小时内都应暂时停用本品，只有再对肾功能进行评价并认为正常后才能重新服用。
缺氧状态
无论是何种原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其它有缺血症状的情形均与乳酸酸中毒症有关，也能引起肾前性氮血症。当患者出现这类症状时应立即停止使用本品。
外科手术过程
在接受任何外科手术时应暂时停止本品的治疗（除非手术很小，食物以及液质的摄取不受到限制），只有在患者恢复口服摄取功能以及肾功能评价为正常后才能重新使用本品。
酒精摄取
已知酒精能增强二甲双胍对乳酸的代谢作用，故应提醒患者在接受二甲双胍治疗时不要急性或慢性摄取过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的影响，酒精可能增加低血糖发作的风险。
肝功能损害
由于受损的肝功能曾与一些发生乳酸中毒症的病例有关，本品一般应避免在患有临床或实验室肝病的患者中使用。
维生素B₁₂水平
在二甲双胍29周的临床对照试验期间，约7%的患者之前正常的血清降低至亚正常水平，但没有出现任何临床表现。这种降低，可能是由于干扰了B₁₂从B₁₂-内在因子复合物中的吸收所致，与贫血症几乎没有关系，并且在停用二甲双胍或补充B₁₂后迅速得到恢复。建议接受二甲双胍治疗的患者每年测定一次血液学参数，如发现明显的异常应调查原因并采取适当的处理措施（见注意事项：实验室检测）。
某些个体（维生素B₁₂或钙的摄取或吸收不足）似乎更易于形成维生素B₁₂亚正常水平。在这类患者中，有必要每2年至3年进行一次例行的血清维生素B₁₂水平测定。
此前得到控制的2型糖尿病患者临床状态的变化
对此前使用二甲双胍已很好控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情（尤其是定义模糊或不明确的疾病）的2型糖尿病患者应立即进行评价，考察是否发生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。评价应包括血清电解质和酮、血糖，如果需要还有血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及二甲双胍的水平。如出现任何形式的酸中毒症，应立即停用本品，并采取适当的纠正措施（见警告）。
4、给患者的信息
患者应当被告知使用本品的潜在风险和受益以及可替代的其他治疗方式。也要告知他们坚持饮食治疗、有规律的运动，以及定期检测血糖、糖化血红蛋白、肾功能以及血液参数的重要性。
应向患者说明与二甲双胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险，它的症状以及形成的条件，见注意事项一节。要建议患者如出现异常的通气过度、肌痛、不适、嗜睡及其他非特定症状应立即停止使用本品并通知医生。如果患者稳定使用某一剂量的本品时，那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起。
患者以及负责监护的家庭成员应了解低血糖的危险，其症状、治疗方法以及形成的原因。
应告知患者在使用二甲双胍格列吡嗪时避免过量酒精摄入。
5、实验室检测
应周期性检测患者的空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA_1c）以监测治疗反应。
在治疗初始以及此后至少每年周期性监测患者的血液学参数（如血色素/血容积以及红血胞的指数）以及肾功能（血清肌酐）。在二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕见，如果怀疑出现，则应排除维生素B₁₂缺乏症。

本品在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立，故儿童禁用本品。

二甲双胍格列吡嗪片
某些药物可能产生高血糖，导致对血糖控制功能的丧失，这些药物包括噻嗪类及其他利尿剂、皮质激素类、吩噻嗪类、甲状腺产品类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经类药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察血糖控制作用的丧失。而当接受本品治疗的患者停止使用这些药物时应密切观察患者出现低血糖。二甲双胍与血浆蛋白的结合率几乎可以忽略不计，故与和血清蛋白广泛结合的磺脲类药物相比，二甲双胍与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺类、氯霉素和丙磺舒发生相互作用的可能性很小。
格列吡嗪
磺脲类致低血糖作用可被某些药物增强，包括非甾体抗炎药、某些氮唑类以及其他与蛋白高度结合的药物水杨酸盐、磺胺类、氯霉素、丙磺舒、香豆素类、单胺氧化酶抑制剂和β-肾上腺素阻滞剂。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察低血糖发生，而当接受本品治疗的患者停止使用上述药物时，应密切监测患者血糖控制作用的丧失。体外与人血清结合试验研究表明，格列吡嗪的结合与甲苯磺丁脲不同，并且不与水杨酸盐和双香豆素发生相互作用。然而，将这些结果推及至临床情形以及本品与这类制剂合用时应予慎重。
据报道口服咪康唑与降糖药能发生潜在的相互作用导致严重的低血糖，但尚不清楚通过静脉、局部和阴道给予咪康唑制剂是否也会发生这种相互作用。在正常志愿者中进行的安慰剂对照交叉研究显示了同时给予氟康唑和格列吡嗪会产生这种作用，所有受试者先单独接受格列吡嗪，此后给予7天每日口服一次100mg的氟康唑，结果给予氟康唑后格列吡嗪的AUC平均百分比增加56.9%（范围：35%-81%）。
盐酸二甲双胍
呋塞米
在健康试验者中进行的单剂量二甲双胍-呋塞米的药物相互作用试验结果显示，两种药物的药代动力学参数均受到同时给药的影响，呋塞米可使二甲双胍的血浆Cmax增加22%、AUC增加15%，但二甲双胍的肾脏清除率没有明显变化。当与二甲双胍合用时，利呋塞米的Cmax和AUC分别比单用时减少31%和12%，末端半衰期降低32%，但肾脏清除率没有明显变化，尚没有关于二甲双胍与呋塞米长期合用相互作用的资料。
硝苯地平
在健康志愿者中进行的单剂量、二甲双胍-硝苯地平的药物相互作用试验结果显示，同时给予硝苯地平分别使二甲双胍的血浆Cmax和AUC增加20%和9%，尿中的排泄量增加，而Tmax和半衰期不受影响，硝苯地平似乎能增强二甲双胍的吸收，但二甲双胍对硝苯地平的影响很小。
阳离子药物
经肾小管清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎纳定、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄胺嘧啶或万古霉素），理论上可通过竞争普通肾小管运输系统而可能与二甲双胍发生相互作用。在健康志愿者中进行的单剂量和多剂量、二甲双胍-西咪替丁药物相互作用研究中证实了两者的相互作用，二甲双胍在血浆和全血中的峰浓度均增加60%，AUC值增加40%，单剂量研究中的清除相半衰期未见改变。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。虽然这种相互作用只是理论上的（西咪替丁除外），对于正在接受主要经过肾小管系统分泌的药物的患者应密切监测，并建议对本品和干扰药物的剂量进行调整。
其它
在健康志愿者单剂量药物相互作用研究中，二甲双胍和普奈洛尔以及二甲双胍与布洛芬的药代动力学不受同时给药的影响。

药理作用
本品为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方制剂，两种药物通过互补的作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。
格列吡嗪是通过刺激胰腺中胰岛素的释放来达到降低血糖，这种作用依赖于胰岛中的功能性β细胞。胰腺外作用在口服磺脲类药物的降糖机制中也发挥一定的作用。格列吡嗪长期降糖的作用机制尚不完全明确。在人体中，格列吡嗪通过进餐刺激胰岛素的分泌。即使长期服用格列吡嗪，在禁食状态下胰岛素水平也未不会升高，但在服药至少6个月后餐后胰岛素的反应仍能得到提高。
盐酸二甲双胍能够改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性，降低基础血糖和餐后血糖。盐酸二甲双胍能够降低肝糖的生成，减少肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性。
毒理研究
遗传毒性：格列吡嗪的细菌和在人体致突变试验结果均为阴性。盐酸二甲双胍在体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴瘤细胞染色体畸变试验和在体小鼠微核试验中的结果均为阴性。
生殖毒性：在剂量达到临床最大用量的75倍时，格列吡嗪没有对大鼠生育力产生影响。与甲苯磺丁脲等磺酰脲类药物类似，格列吡嗪在5mg/kg～50mg/kg剂量范围内在大鼠生殖毒性试验中显示出轻度的胚胎毒性，这种作用发生在围产期，且与格列吡嗪的药理作用有关。在大鼠和家兔试验中没有发现格列吡嗪具有致畸作用。盐酸二甲双胍在剂量为本品中二甲双胍每日最高用量的3倍时对雌性和雄性大鼠生育力均无影响。在剂量分别为本品中二甲双胍每日最高用量的2倍和6倍时，在大鼠和家兔中无致畸作用。
致癌性：在给药20个月的大鼠试验和给药18个月的小鼠试验中，格列吡嗪在剂量达到临床最大用量的75倍时没有显示出致癌性。在给药104周的大鼠试验和给药91周的小鼠试验中，盐酸二甲双胍的剂量在本品中二甲双胍每日最高用量的4倍（按体表面积折算）时，在小鼠和雄性大鼠中均未显示出致癌性，但该剂量可引起雌性大鼠良性子宫间质息肉的发生率升高。