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盐酸阿扎司琼注射液
核准日期： 2011-01-28
通用名称: 盐酸阿扎司琼注射液
英文名称: Azasetron Hydrochloride Injection
【成分】
本品主要成份为盐酸阿扎司琼，化学名称为：(±)N-(1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4－苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐。
化学结构式为：
分子式：C17H20ClN3O3·HCl
分子量：386.28
辅料：乙二胺四乙酸二钠、注射用水。
化学结构式为：
分子式：C17H20ClN3O3·HCl
分子量：386.28
辅料：乙二胺四乙酸二钠、注射用水。
【性状】 本品为无色或几乎无色的澄明液体。
【适应症】
用于预防和治疗细胞毒类药物化疗所致的恶心、呕吐。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
一日一次，一次10mg(1支)，用适量生理盐水稀释后，于化疗前30分钟缓慢静脉注射。若上述剂量未达到满意疗效，可继续静脉注射10mg。每日最大使用剂量为20mg。
【不良反应】
根据国外文献报道，在可评估安全性的2971名患者中，有120(4%)名患者发生211次不良反应。副作用主要表现为头痛(0.9%)、发热(0.3%)、荨麻疹(0.3%)和眩晕(0.3%)。
1．临床重要不良反应
休克、过敏性休克(发生率不详，症状为感觉胸闷、呼吸困难、眩晕、面部潮红、水肿、紫绀、低血压等)。
2．其它不良反应
1．临床重要不良反应
休克、过敏性休克(发生率不详，症状为感觉胸闷、呼吸困难、眩晕、面部潮红、水肿、紫绀、低血压等)。
2．其它不良反应
| 发生率 类型 | 0.1%―5% | ＜0.1% | 发生率不详 |
| 神经系统 | 头痛、头昏 | 易怒 | — |
| 胃肠道 | — | 腹泻、腹痛、口渴 | 便秘 |
| 心血管 | — | 面部苍白、发冷、心悸 | — |
| 肝脏 | AST(GOT)、ALT(GPT)、胆红素总量、γ-GTP、Al-p和LDH升高 | — | — |
| 肾脏 | BUN增加 | — | — |
| 皮肤 | — | 面红 | 瘙痒 |
| 其它 | 发热、荨麻疹 | 僵直、面部红热、下肢抽搐 | 血管疼痛、打嗝 |
【禁忌】
1、对本类药物(5－HT3受体拮抗剂)及本品过敏者禁用。
2、胃肠道梗阻者禁用。
2、胃肠道梗阻者禁用。
【注意事项】
1、本品遇光易分解，应注意避光保存，并在启封后立即使用。
2、肾功能异常者慎用。
3、本品仅适用于使用抗癌药物所致的恶心、呕吐。当每日20mg仍无法获得满意疗效时，应考虑采用其他抑制呕吐的药物。
4、使用前应仔细检查，如有下列情况之一者，切勿使用：(1)药液浑浊；(2)瓶身或瓶口有细微破裂；(3)有棉絮状菌丝团；(4)封口松动。
2、肾功能异常者慎用。
3、本品仅适用于使用抗癌药物所致的恶心、呕吐。当每日20mg仍无法获得满意疗效时，应考虑采用其他抑制呕吐的药物。
4、使用前应仔细检查，如有下列情况之一者，切勿使用：(1)药液浑浊；(2)瓶身或瓶口有细微破裂；(3)有棉絮状菌丝团；(4)封口松动。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1、动物试验证明，大鼠在大剂量(约为临床剂量的500倍)使用本品后，将导致胎儿胎盘重量减小，雄性胎儿肾脏重量增加。因此，仅在评估孕妇用药利大于弊的情况下，方可使用。
2、哺乳期妇女慎用，使用本品时应停止哺乳。
2、哺乳期妇女慎用，使用本品时应停止哺乳。
【儿童用药】
尚未确立儿童用药的安全性。
【老年用药】
盐酸阿扎司琼主要由肾脏排泄。鉴于老年患者肾脏功能降低，体内血药浓度可维持在较高水平，并由此导致头痛、眩晕等症状的发生，因此，应根据患者的实际情况，调整给药剂量。若发生任何不良反应，则应停止给予额外剂量，并且在下次使用时相应减少剂量。
【药物相互作用】
1、不宜与碱性注射液(呋喃苯胺酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吡咯他尼或鬼臼乙叉苷)混用。
2、与鬼臼乙叉苷或氟氧头孢钠配伍时，有可能降低本剂的含量，因此配伍后应在6小时内使用。
3、本品与地西泮注射液配伍会出现浑浊或产生沉淀，应避免与之配伍使用。
2、与鬼臼乙叉苷或氟氧头孢钠配伍时，有可能降低本剂的含量，因此配伍后应在6小时内使用。
3、本品与地西泮注射液配伍会出现浑浊或产生沉淀，应避免与之配伍使用。
【药物过量】
未进行该项实验且无可靠参考文献。
【药理毒理】
药理作用
盐酸阿扎司琼为选择性5－HT3受体拮抗剂，对顺铂等抗癌药引起的恶心及呕吐有明显的抑制作用。动物研究表明，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5－HT3受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍，为昂丹司琼的2倍，与格拉司琼相近。
毒理研究
重复给药毒性：本品大鼠静脉注射给药，10mg/kg和60mg/kg组动物出现进食量和体重增加及可逆性的心脏、肝脏、脑和肾上腺重量增加。犬连续静脉注射给药3个月，剂量达30mg/kg时，给药后即刻出现呕吐和流涎等症状。
生殖毒性：大鼠妊娠前及妊娠初期给药剂量60mg/kg时，对母体动物的生殖功能及胎仔发育未见明显影响。大鼠器官形成期，静脉注射剂量达100mg/kg时，出现胎盘重量(F1)降低及雄性新生鼠(F1)的肾脏及肾上腺重量增加，但对母体、胎仔(F1和F2)及新生鼠(F1)的发育和功能均未表现出明显影响。家兔静脉注射给药剂量达0.3mg/kg时，出现母体动物摄食量减少；剂量达3.0mg/kg时，出现胎仔发育轻度抑制；达30mg/kg时，出现胎仔死亡率轻度增加，但未出现致畸性。大鼠围产期静脉注射给药达100mg/kg时，对母体动物无明显影响，但雄性仔鼠出现肝脏重量稍减轻。动物研究结果已表明，本品可经大鼠乳汁分泌，故哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。
遗传毒性：本品Ames试验和小鼠微核试验结果均为阴性，但体外培养细胞染色体畸变试验结果发现染色体结构异常。
盐酸阿扎司琼为选择性5－HT3受体拮抗剂，对顺铂等抗癌药引起的恶心及呕吐有明显的抑制作用。动物研究表明，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5－HT3受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍，为昂丹司琼的2倍，与格拉司琼相近。
毒理研究
重复给药毒性：本品大鼠静脉注射给药，10mg/kg和60mg/kg组动物出现进食量和体重增加及可逆性的心脏、肝脏、脑和肾上腺重量增加。犬连续静脉注射给药3个月，剂量达30mg/kg时，给药后即刻出现呕吐和流涎等症状。
生殖毒性：大鼠妊娠前及妊娠初期给药剂量60mg/kg时，对母体动物的生殖功能及胎仔发育未见明显影响。大鼠器官形成期，静脉注射剂量达100mg/kg时，出现胎盘重量(F1)降低及雄性新生鼠(F1)的肾脏及肾上腺重量增加，但对母体、胎仔(F1和F2)及新生鼠(F1)的发育和功能均未表现出明显影响。家兔静脉注射给药剂量达0.3mg/kg时，出现母体动物摄食量减少；剂量达3.0mg/kg时，出现胎仔发育轻度抑制；达30mg/kg时，出现胎仔死亡率轻度增加，但未出现致畸性。大鼠围产期静脉注射给药达100mg/kg时，对母体动物无明显影响，但雄性仔鼠出现肝脏重量稍减轻。动物研究结果已表明，本品可经大鼠乳汁分泌，故哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。
遗传毒性：本品Ames试验和小鼠微核试验结果均为阴性，但体外培养细胞染色体畸变试验结果发现染色体结构异常。
【药代动力学】
血浆药物浓度
健康男性志愿者单剂量静脉注射盐酸阿扎司琼10mg后，3分钟的血浆中原形药的浓度为190.5ng/ml，药动学过程呈线性。血浆中可见原形药物及N-氧化产物，未见脱甲基阿扎司琼。本品呈双相消除，α相及β相的消除半衰期分别为0.06-0.13小时及4.1-4.3h。药代参数见表1。
表1 健康男性志愿者静脉给予10mg盐酸阿扎司琼药动学参数(n=6)
顺铂引起呕吐的恶性肿瘤患者，静脉注射盐酸阿扎司琼10mg后，呈双相消除，终末消除半衰期为7.3±1.2h，AUC为353.7±55.2ng•h/ml。药代参数见表2。
表2 患者静脉给予10mg盐酸阿扎司琼药动学参数(n=6)
代谢与排泄
健康男性志愿者静脉注射盐酸阿扎司琼10mg，尿中排泄的原形药、N-氧化产物及脱甲基产物分别为给药量的64.9-66.8%、0.2-0.3%及4.1-6.4%。主要排泄途径为尿液。使用顺铂引起呕吐的癌症患者，静脉给予盐酸阿扎司琼10mg，24h内的尿中原形药累积排泄率为64.3±15.0%，与健康志愿者基本相同。
血浆蛋白结合率
体外血浆蛋白结合率为31.2%。
动物体内组织分布
大鼠静脉给予14C标记的盐酸阿扎司琼，15分钟放射性高的组织为肝脏、肺和肾。放射性随后快速从上述组织中消失，给药24小时后，上述组织中的放射性仅为给药15分钟的1/10。
怀孕大鼠静脉给予14C标记的盐酸阿扎司琼，放射性快速转移到胎盘和胎儿组织，然而，给药24小时后，胎盘组织中放射性仅为峰值的1/250，而胎儿组织中放射性低于最低检测限。放射性可转移至乳汁，但消失很快，给药30小时后，乳汁中放射性仅为峰值的1/500。
健康男性志愿者单剂量静脉注射盐酸阿扎司琼10mg后，3分钟的血浆中原形药的浓度为190.5ng/ml，药动学过程呈线性。血浆中可见原形药物及N-氧化产物，未见脱甲基阿扎司琼。本品呈双相消除，α相及β相的消除半衰期分别为0.06-0.13小时及4.1-4.3h。药代参数见表1。
表1 健康男性志愿者静脉给予10mg盐酸阿扎司琼药动学参数(n=6)
| C3min(ng/ml) | C15min(ng/ml) | T1/2α(h) | T1/2β(h) | AUC0-∞(ng•h/ml) |
| 190.5±105.9 | 59.5±9.1 | 0.130±0.091 | 4.3±0.3 | 247.1±27.1 |
表2 患者静脉给予10mg盐酸阿扎司琼药动学参数(n=6)
| C15min(ng/ml) | T1/2β(h) | AUC0-∞(ng•h/ml) |
| 72.4±11.7 | 7.3±1.2 | 353.7±55.2 |
健康男性志愿者静脉注射盐酸阿扎司琼10mg，尿中排泄的原形药、N-氧化产物及脱甲基产物分别为给药量的64.9-66.8%、0.2-0.3%及4.1-6.4%。主要排泄途径为尿液。使用顺铂引起呕吐的癌症患者，静脉给予盐酸阿扎司琼10mg，24h内的尿中原形药累积排泄率为64.3±15.0%，与健康志愿者基本相同。
血浆蛋白结合率
体外血浆蛋白结合率为31.2%。
动物体内组织分布
大鼠静脉给予14C标记的盐酸阿扎司琼，15分钟放射性高的组织为肝脏、肺和肾。放射性随后快速从上述组织中消失，给药24小时后，上述组织中的放射性仅为给药15分钟的1/10。
怀孕大鼠静脉给予14C标记的盐酸阿扎司琼，放射性快速转移到胎盘和胎儿组织，然而，给药24小时后，胎盘组织中放射性仅为峰值的1/250，而胎儿组织中放射性低于最低检测限。放射性可转移至乳汁，但消失很快，给药30小时后，乳汁中放射性仅为峰值的1/500。
【贮藏】 遮光，密闭保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 24个月。
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
