替勃龙片

该部分内容囊括了21项安慰剂空白对照研究（包括LIFT研究） 中所记录的不良反应，在这些研究中有4079名女性受试者接受了治疗剂量的替勃龙（1.25mg或2.5mg）治疗，3476名女性受试者接受了安慰剂的治疗。这些研究的治疗期在2个月~ 4.5年不等。表1列出替勃龙治疗组与安慰剂对照组之间具有统计学差异的不良反应：

*主要是良性变化。与使用安慰剂治疗比较，使用替勃龙治疗后的子宫颈病理学（宫颈癌）的发生率并没有升高。 .

在临床使用的过程中，发现的其他不良反应包括：头晕、皮疹、搔痒、脂溢性皮炎、头痛、偏头疼、视觉障碍（包括视力模糊）、胃肠道不适、抑郁、水肿、对肌肉骨骼的副作用如关节痛或肌痛，以及肝功能参数的变化。
乳腺癌风险
-据报道接受雌激素-孕激素联合治疗超过5年的女性患者中，诊断乳腺癌的风险最高可增加2倍。

-使用单纯雌激素和替勃龙治疗的患者，其诊断乳腺癌增加的风险显著低于接受雌激素-孕激素联合治疗的风险。

-风险的等级取决于用药的持续时间（见【注意事项）。

-最大规模的流行病学研究（MWS）结果如下所示。

子宫内膜癌风险

每1000名从未使用激素代替治疗或者替勃龙治疗的女性中，患子宫内膜癌风险约为5例。
一项随机安慰剂空白对照临床试验中，入组的患者是在基线水平上未被筛查有子宫内膜异常的女性（这反映了临床治疗的真实情况），以研究其患子宫内膜癌的最高风险率（LIFT研究，平均年龄68周岁）。 在该项研究中，在经过2.9年之后，安慰剂组(n=1733)中没有被诊断为子宫内膜癌的病例，而在替勃龙治疗组( n=1746)中有4例被诊断为子宫内膜癌。这与之前研究的结论相符，即每1000名使用替勃龙治疗1年的妇女中，子宫内膜癌的患者增加0.8例。（见【注意事项】）。
缺血性脑卒史风险
缺血性脑卒中相对风险不随年龄或者用药持续时间发生变化，但由于基线风险很大程度上依赖于年龄，使用激素代替治疗或者替勃龙治疗的女性中，发生缺血性脑卒中的总体风险会随年龄的增长而增加，见【注意事项】。

一项为期2.9年的随机对照研究的结果为：与安慰剂比较，在使用1.25mg替勃龙进行治疗的妇女（平均年龄68岁）中，脑卒中的危险增加了2.2倍，分别为28/2249（替勃龙组）和13/2257（安慰l 剂）。发生的脑卒中中绝大多数(80%)是局部缺血造成的。
脑卒中的基线水平的危险率与年龄密切相关。因此，以5年为一周一 期，对基线水平的发生率进行评估如下：每1000名年龄50-59周岁的妇女中是3名，而每1000名年龄在60~ 69周岁的妇女中是11名。
对于使用替勃龙治疗5年的妇女来说，预计每1 000名年龄在50~ 59周岁的妇女中增加的病例数量约为4例， 而每1000名年龄在60一69周岁的妇女中增加的病例数量约为13名。
在与雌激素和雌激素一孕激素有关的治疗中，关于其他不良反应已见报道：

长期使用单纯雌激素治疗和雌激素-孕激素联合的激素代替治疗。卵巢癌会有小幅增加的风险，百万女性研究中，使用5年的激素代替治疗，每2500名使用者中会有1例新增病例。该研究表明使用替勃龙患卵巢癌的相对风险与其他类型的激素替代治疗相似。

激素替代治疗与静脉血栓栓塞（VTE，即肾静脉血栓或者肺栓塞）相对风险发生增加1.3-3倍有关。该类事件的发生更可能见于使用激素替代治疗的第一年（见【注意事项】）女性健康倡议（WHI）研究结果如下所示；

*无子宫女性中开展的研究

60岁以上雌激素-孕激素联合的激素替代治疗使用者中，冠状动脉疾病风险略有增加（见【注意事项】）。没有证据表明是用替勃龙对心肌梗死的风险与其他激素替代治疗不同。

胆囊疾病。

皮肤和皮下异常：黄褐斑、多形性红斑、结节性红斑、血管性紫癜。

65岁以上可能的痴呆（见【注意事项】）

只有在绝经后症状严重影响生活质量时才开始使用利维爱治疗。并且至少应每年评价风险和利益，只要利益大于风险就应坚持治疗。
仔细评估每位妇女患脑卒中或乳腺癌、以及患子宫内膜癌的风}险。应根据每位妇女个体风险因素、癌症和脑卒中的疾病特点、频次，结合其对治疗的反应性、发病率和死亡率进行评价。

激素替代治疗或替勃龙在过早绝境治疗中的风险证据较为有限。不过，由于年纪较轻女性发生的绝对风险低，因此，这些女性的获益和风险平衡可能比年长的女性更有利。
医学检查／随访
首次或重新开始使用本品或者激素替代治疗前，应询问个人和家族病史，并根据使用禁忌和注意事项进行体检（包括盆腔和乳房）。治疗期间，依每个妇女情况推荐不同频率和类型的定期检查，并告知服用者，如乳房有何变化，应向医生或护士报告。应根据目前被认可的临床筛查指南下进行检查，包括适当的造影（如乳腺X线检查），并可依个体的临床需要调整。
需监护的情况
如果有以下情况发生，或以前已发生，和／或在怀孕或既往激素治疗期间加重，应密切监护患者。并应考虑在替勃龙治疗期间，这些情况可能再次发生或加重。

• 平滑肌瘤（子宫纤维瘤）或子宫内膜异位症。
• 易患血栓栓塞的风险因素。
• 雌激素依赖性肿瘤的风险因素，如一级亲属患有乳腺癌。
• 高血压。
• 肝脏疾患（如肝腺瘤）。
• 伴或不伴有血管并发症的糖尿病。
• 胆石病。
• 偏头痛或(严重)头痛。
• 系统性红斑狼疮。
• 子宫内膜增生病史
• 癫痫症。
• 哮喘。
• 耳硬化症。

立即停止治疗的情况，发现禁忌症和出现以下情形应停止治疗：

• 黄疸或肝功能减退。
• 血压显著升高。
• 偏头痛开始发作。

子宫内膜增生和子宫内膜癌

• 虽然现有的随机对照试验的结果存在矛盾，但是，有一些观察性研究报道，正常的临床治疗中服用利维爱的女性患者，倍诊断患有子宫内膜癌的风险增加（另外【不良反应】）。在这些研究中，随着治疗周期的延长风险随着增加。阴道超声检查显示替勃龙可致子宫内膜的厚度增加。
• 在替勃龙治疗的最初几个月可能出现突破性出血和点滴出血。如果治疗6个月后或更长时间开始出现突破性出血或点滴出血，或治疗停止后仍继续出血，应向医生报告，建议做妇科检查，包括子宫内膜活组织检查以排除子宫内膜癌变。

乳腺癌

• 关于替勃龙治疗引起乳腺癌风险的根据仍不确定。一项百万妇女研究( MWS)发现使用2.5mg规格治疗时，乳腺癌的风险增加有统计学意义。在服药治疗数年中风险显现且随治疗周期而增加，但是在停止治疗数年内（最多5年）又回复到基线水平。而应用全科医生调查数据库(General Practitioners Research Database，GPRD)的一项研究并未证实以上结果。

卵巢癌

• 卵巢癌较乳腺癌更为罕见。长期（至少5-10年）使用单纯雌激素的激素替代产品治疗的女性患卵巢癌的风险会略微增加（见【不良反应】）。包括女性健康倡议（WHI）试验在内的一些研究已经表明，长期使用联合激素代替治疗后发生的风险可能近似，或者略有降低（见【不良反应】）。百万女性研究显示使用替勃龙患卵巢癌的相对风险与使用其他类型的激素替代治疗相似。

静脉血栓栓塞

• 雌激素或雌激素一孕激素联合的激素替代治疗与发生静脉血栓栓塞（即深静脉血栓或肺栓塞）的风险升高1.3-3倍有关。此事件更多发生在激素替代治疗的第一年内（见【不良反应】）。在使用UK数据库的流行病学研究中，与替勃龙相关的静脉血栓风险抵御传统激素替代治疗，但只有一小部分妇女是当前替勃龙的使用者，也不能排出使用替勃龙这较不使用者风险会小幅增加。
• 已知血栓形成倾向的患者发生静脉血栓的风险升高；激素替代治疗或替勃龙可能增加这一风险。因此此类患者禁止进行激素替代治疗（见【禁忌】）。
• 一般来说，公认的静脉血栓的风险因素包括雌激素的使用、高龄、大手术、长期制动、肥胖（体重指数>30kg/m²）、孕期/产后期以及系统性红斑狼疮（SLE）和癌症，关于静脉曲张在静脉血栓发病中的作用尚未达成共识，与所有术后患者一样，需要考虑给予预防性措施预防术后静脉血栓。如果选择性手术后发生长期活动受限。则建议在术前4-6周暂停本品或者激素替代治疗。只有当患者完全恢复活动后方可重新开始治疗。
• 对于没有静脉血栓个人病史但其直系亲属在年轻时有血栓形成病史的女性患者。在对相关受限情况进行仔细咨询后，进行筛查（筛查只能发现一部分血栓倾向缺陷），如果发现与家庭成员血栓形成不同的血栓倾向缺陷，或血栓倾向缺陷为“严重”（如抗凝血酶，蛋白S或蛋白C缺乏症，或存在多种缺陷），禁止使用本品或者激素替代治疗。
• 对于已经接受抗凝治疗的女性，需慎重考虑使用本品或者激素替代治疗的收益与风险。
• 如果开始治疗后发生静脉血栓，应停药。并告知患者或其意识到到潜在的血栓栓塞症状（如腿部疼痛的肿块、突发胸痛、呼吸困难）。应立即与医生联系。

冠心病

• 无随机对照试验的证据显示接受雌激素-孕激素联合治疗或单纯雌激素的激素替代治疗对当前合并或未合并冠心病女性有预防心肌梗死的作用。一项应用全科医生调查数据库（GPRD）的流行病学研究中，没有证据表明绝经后女性接受替勃龙治疗可以预防心肌梗死。

缺血性脑卒中

• 替勃龙治疗的第一年开始，缺血性中风的风险增加了（见【注意事项】），因为脑卒中的基线风险具有很强的年龄依赖性，所以替勃龙对于较为年长的患者影响更大。

其他情况

• 罕见的遗传性半乳糖不耐受症的患者，乳糖酶缺乏的拉普人或葡萄糖一乳糖吸收障碍的患者均不能服用该药品。
• 替勃龙不能用于避孕。
• 采用替勃龙治疗使高密度脂蛋白胆固醇呈明显的剂量依赖性降低（治疗2年后，服用1.25mg剂量的降低16.7%，服用2.5mg剂量的降低21.8%）。甘油三酯和脂蛋白总量同时也降低。总胆固醇和VLDL-C浓度的降低不呈现剂量依赖性。LDL-C的浓度没有变化。这些发现的临床意义尚不明确。
• 雌激素可能导致水潴留，因此有心脏或肾功能不全的患者应仔细观察。
• 有高甘油三酯血症的妇女在用雌激素替代或激素替代治疗期间，应密切随访，因为已有少数患者使用雌激素治疗后血浆甘油三酯大幅升高导致胰腺炎的报道。
• 雌激素增加甲状腺结合球蛋白( TBG)，导致循环总甲状腺激素增加，可通过蛋白结合碘(PBI)，T4水平（色谱或放射免疫法）或T3水平（放射免疫法）进行测定。T3的树脂摄取率下降，反映TBG的升高。游离的T3和T4浓度不变。血清中其他结合蛋白可能升高，即糖皮质激素结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(SHBG)，两种蛋白分别导致循环类固醇和性类固醇增加。游离或具有生物活性的激素浓度不变。其他血浆蛋白可能增加（血管紧张素原／肾素底物，α1一抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）
• 使用激素替代治疗不会改善认知功能。一些证据显示65岁之后开始持续使用单纯激素治疗或者联合激素替代治疗的女性发生痴呆的风险可能会增高。
• 运动员慎用

尚不明确。

由于替勃龙可增加纤维蛋白溶解的活性，可能会使抗凝剂的作用增强。这种效果已通过与华法林合用证实。因此，同时使用替勃龙和华法林应给予监测，尤其在开始或停止合用替勃龙治疗时，如有必要，应调整华法林剂量。

本品与其他药物之间发生药代动力学相互作用的信息有限。体内研究表明，同时使用替勃龙会中等程度影响细胞色素P450 3A4底物咪达唑仑的药代动力学。基于此种结果，估计本品与其它CYP3A4底物有相互作用。

CYP3A4诱导化合物如巴比妥类、卡马西平、乙内酰脲类和利福平，可能会增加替勃龙的代谢，从而影响其治疗作用。

含有St.John's wort（贯叶连翘）的中药制剂通过CYP3A4可能会诱导雌激素和孕激素的代谢。临床上增加雌激素和孕激素的代谢会降低疗效并使子宫出血特征发生变化。

药理作用：
替勃龙口服后迅速代谢成三种化合物而发挥其药理作用。3α-OH-替勃龙和3β-OH-替勃龙两个代谢物具有雌激素样活性，而第三个代谢物替勃龙的△4一异构体具有孕激素和雄激素样活性。

体外研究：体外研究表明，替勃龙由于作用于局部的酶系统而具有组织选择性作用。替勃龙的△4一异构体主要在子宫内膜和乳腺产生，替勃龙及其代谢产物通过抑制硫酸酯酶而降低组织中产生的活性性激素水平。这些体外研究的临床相关性尚不确定。
毒理研究：
动物试验中，替勃龙由于其激素特性而有抗生育活性和胚胎毒性。替勃龙在小鼠和大鼠中未见致畸作用。家兔在接近致流产的剂量时出现畸形。替勒龙体内试验未见遗传毒性。替勃龙在某些品系的大鼠（肝肿瘤）和小鼠（膀胱肿瘤）中出现致癌作用，其临床相关性尚不明确。