米力农注射液

心血管系统
接受米力农Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的病人，室性心律失常的发生率为12.1%；室性异位搏动8.5%；非持续性室性心动过速2.8%；持续性室性心动过速1%；心室颤动0.2%(2例病人有1种以上的心律失常)。Holter记录证实注射米力宵可增加室性异位心律。包括非持续性室性心动过速。致命的心律失常并不常发生，并常与一些原有的因素有关，如原有的心律失常、代谢异常(低钾血症)、地高辛浓度异常和插管。电生理学研究未发现米力农有致心律失常作用。应用米力农的病人中，有3.8%生室上性心律失常。室性心律失常和室上性心律失常的发生率与血浆米力农浓度无关。
其它心血管系统不良反应包括低血压(2.9%)和心绞痛/胸痛(1.2%)。
中枢神经系统：
2.9%应用米力农的病人发生头痛，通常为轻度至中度。
其它作用：
已报道的其它不良反应包括；低钾血症，0.6%，震颤，0.4%；血小板减少，0.4%。
曾有支气管痉挛的个案报道。

一般情况
米力农不能用于严重梗阻性主动脉瓣或肺动脉瓣性疾病，应代之以外科手术解除梗阻。与其他正性肌力药物一样，米力农可能会加重主动脉瓣下肥厚狭窄引起的流出道梗阻。
在接受治疗的高危人群中，可观察到室性和室上性心律失常。有些病人注射或口服米力农，可增加室性异位搏动，包括非持续性室上性心动过速。多种药物的应用和合用，可增加充血性心力衰竭本身引起心律失常的潜在危险。应用米力农的病人在输液过程中应严密监测。
米力农可轻度缩短房室结的传导时间，表明其可能提高那些没有使用洋地黄治疗的心房扑动或心房颤动病人的心室率。
米力农治疗过程中，应监测血压和心率，如发现血压过度降低，应减慢输液速度或停止输液。
如果怀疑因使用强利尿剂而导致心脏充盈压显著降低，此时应在监测血压、心率和临床症状的条件下谨慎应用米力农。
在急性心肌梗塞中的应用
目前尚无在急性心肌梗死患者中应用米力农的临床研究。在获得急性心肌梗死患者应用该类药物的临床经验之前，不推荐应用。
实验室检查
体液和电解质：在应用米力农期间应注意监测体液和电解质变化及肾功能。心输出量增高导致多尿，需减少利尿剂的用量。过度利尿引起钾丢失过多，会增加洋地黄化病人发生心律失常的危险性。因此，在用米力农前或用药过程中需补钾以纠正低钾血症。

本品对儿童使用的安全性和有效性尚未明确。

就目前已有的经验，米力农与下列药物合用未发现不良反应：洋地黄毒甙、利多卡因、奎尼丁、肼苯哒嗪、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯、硝酸甘油、氯噻酮、速尿、双氢克尿噻、安体舒通、卡托普利、肝素、法华令、安定、胰岛素以及补钾制剂。
化学上的相互作用
当速尿加入含有米力农的注射液中，会迅速发生化学反应而出现沉淀。因此速尿不能与米力农在同一静脉通路中输注。

米力农是正性肌力药物和血管扩张剂，几乎无变时性作用，其结构和作用方式与洋地黄毒甙和儿茶酚胺类药物不同。在产生正性肌力作用和扩血管作用的浓度下，米力农是心肌和血管平滑肌cAMP磷酸二酯酶第三峰同功酶的选择性抑制剂。抑制作用与cAMP介导的心肌细胞内钙离子浓度增高和心肌收缩力的增强相一致，亦与cAMP依赖的收缩蛋白磷酸化和导致血管平滑肌松弛相一致。另有实验证实，米力农不是b-肾上腺素受体激动剂，也不同于洋地黄类药物，并不抑制Na+-K+TP酶活性。
在对充血性心力衰竭患者的研究中发现，米力农可以提高左心室压力增高的最大速率，这与药物剂量和血浆药物浓度相关。在对正常受试者的研究发现米力农可引起左心室压力－容积曲线斜率增高，表明米力农具有直接正性肌力作用。对充血性心衰患者，米力农还可引起与剂量和血浆药物浓度相关的前臂血流量增加，表明米力农具有扩张动脉血管作用。
正性肌力作用和血管扩张作用均是在米力农的治疗血浆浓度范围(100ng/ml-300ng/ml)内观察到。除了增强心肌收缩力，米力农还通过改善左心室舒张期松驰而改善舒张功能。有1600例以上的慢性心衰、心脏手术相关的心衰、心肌梗死引起的心力衰竭患者接受了米力农急性静脉给药的临床观察。总死亡数，包括治疗期间和停药后24小时以内为15例，小于0.9%，认为与药物无关。
对由于心肌功能抑制所致的心功能不全的病人，米力农迅速增加心输出量，降低肺毛细血管楔压和血管阻力，伴轻、中度心率增加，不增加心肌耗氧量。这些血流动力学改善与药物剂量和血浆米力农浓度相关。在非对照的临床研究中，患者血流动力学的改善伴有临床症状的改善。但在对照临床研究中没有评价其减轻症状的作用，大多数病人血流动力学指标在接受治疗5-15分钟内得以改善。
米力农治疗充血性心力衰竭时，先给予负荷剂量，然后以维持剂量静脉滴注。分别以负荷量37.5μg/kg，维持量0.375μg/kg/min，负荷量50μg/kg，维持量0.50μg/kg/min以及负75μg/kg，维持量0.75μg/kg/min三个剂量组治疗充血性心力衰竭患者，平均心脏指数分别显著提高25%，38%和42%；肺毛细血管楔压分别降低20%，23%和36%；外周血管阻力分别降低17%，21%和37%。治疗期间心率无明显变化(分别增加3%，3%和10%)。平均动脉压在两个低剂量组下降5%，而最大剂量组下降17%。病人血流动力学改善可维持48小时，未发现有减弱的证据。少数病人滴注米力农达72小时后，无作用减弱的征象。
用药时间取决于病人的反应。
本品对于洋地黄化而无洋地黄中毒症状的病人具有满意的正性肌力作用。如果出现心房扑动/心房颤动，理论上，米力农可能轻度增加房室结传导而加快心室率。在这种情况下，在用米力农之前应先用洋地黄毒甙。
已观察到米力农改善缺血性心脏病患者的左室功能。但左室功能改善并不引起心肌缺血的临床症状和心电图改变。
以0.5μg/kg/min持续静脉滴注6至12小时，米力农稳态血浆浓度约为200ng/mL。血浆米力农浓度在150ng/mL-250ng/mL之间时，米力农对心输出量和肺毛细血管楔压的影响接近最佳效应。
毒理学：
以40mg/kg/day的剂量(约为体重50kg病人口服治疗剂量的50倍)给予小鼠口服本品24个月，未发现致癌作用。以5mg/kg/day的剂量(约为人口服治疗剂量的6倍)给予大鼠口服24个月，或以25mg/kg/day的剂量(约为口服治疗剂量的30倍)给予雄性大鼠口服18个月，雌性大鼠口服20个月，均未发现致癌作用。在代谢激活系统存在的情况下，中华仓鼠卵巢染色体畸变分析阳性。从Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、微核试验和大鼠体内骨髓分裂中期分析表明本品无致突变作用。对大鼠的生殖系统研究表明，以32/mg/kg/day的剂量口服米力农，对雄性和雌性的生育能力无影响。
在器官形成期分别给孕鼠和孕兔口服40mg/kg/day和12mg/kg/day的米力农，未发现致畸作用。给怀孕人鼠或孕兔分别静脉注射3mg/kg/day(约为临床推荐最大剂量的2.5倍)和12mg/kg/day的米力农，虽然后者在静脉给8mg/kg/day和12mg/kg/day时吸收率增加，但无致畸作用。
口服和静脉给予大鼠和狗中毒剂量的米力农，导致心肌变性/纤维化和心内膜出血，主要影响左室乳头肌。以动脉周围水肿和炎症为特征的冠状血管损伤只发生于狗。心肌/心内膜的变化与b－肾上腺能受体激动剂如异丙肾上腺素导致的变化相似，而血管改变与minoxidil和肼苯哒嗪导致的变化相似。在临床治疗充血性心力衰竭的推荐剂量范围内(1.13mg/kg/day)，未发现动物有明显不良反应。