替米沙坦物理化学性质

外观性质：白色结晶性粉末。
}熔点 ：261-263°C
密度 ：1.16
溶解度 ：DMSO: >5 mg/mL at 60 °C
form ：solid
color ：white
水溶解性 ：insoluble

替米沙坦专利及保护

1,替米沙坦系由由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研，1991年获准德国专利EP502,314， 1998年11月首先批准在美国上市，而后有在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国等国上市
2,没有在中国申请专利和行政保护
3,开发本品不存在知识产权问题

替米沙坦中间体

替米沙坦甲酯
2-正丙基-4甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2基)苯并咪唑(152628-02-9)
2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸(152628-03-0)
4'-甲基-2-甲酸甲酯联苯(114772-34-8)

替米沙坦治疗高血压研究进展

ＡＲＢ的共性在于其特异性阻断血管紧张素ⅡＡＴ１受体，而对ＡＴ２受体及ＡＣＥ几乎无作用。这就避免了ＡＣＥＩ的血管紧张素Ⅱ逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。许多大规模临床研究显示，ＡＲＢ具有良好的心肾保护作用。与其他抗高血压药物相比，ＡＲＢ的最大优点是安全性好、不良事件轻微而且呈一过性，患者对其依从性好。
ＡＲＢ分３类：二苯四咪唑类（氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等）、非二苯四咪唑类（依普沙坦）和非杂环类（缬沙坦）。ＡＲＢ类都有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，因此具有不同的物理化学特性。替米沙坦（美卡素）特有异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时 异芳香基团使替米沙坦与ＡＴ１受体的亲合力更高，从而对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。
ＡＲＢ对ＡＴ１受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ＡＲＢ后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与ＡＴ１受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图１显示，到１４００分钟时（约２４小时），在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与３０分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗ＡＴ１受体作用。
替米沙坦的半衰期为１８～２４个小时，用药后１～４小时即可起效，药效作用时间可达３５小时，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制２４小时血压，符合一天一次的用药标准（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。
 

替米沙坦副作用

在安慰剂对照试验中，替米沙坦（41.4%）的不良事件总发生率和安慰剂（43.9%）相似。不良事件的发生和剂量无相关性，与患者性别、年龄和种族亦无关。
以下所列的不良反应是从临床试验中接受替米沙坦治疗的5788名高血压患者累计得到的。
不良反应按发生频率分为：
非常常见（＞1/10）；常见（＞1/100，＜1/10）；少见（＞1/1000，＜1/100）；罕见（＞1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000） 全身反应： 常见：后背痛（如坐骨神经痛）、胸痛、流感样症状、感染症状（如泌尿道感染包括膀胱炎） 少见：视觉异常、多汗
中枢和外周神经系统： 常见：眩晕
胃肠道系统： 常见：腹痛、腹泻、消化不良、胃肠功能紊乱 少见：口干、胃肠胀气
肌肉骨骼系统： 常见：关节痛、腿痉挛或腿痛、肌痛 少见：腱鞘炎样症状
神经系统： 少见：焦虑
呼吸系统： 常见：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎
皮肤和附件系统： 常见：皮肤异常如湿疹
另外，自替米沙坦上市后，个别病例报告发生红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压、心动过缓、心动过速、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多症、血小板减少症、虚弱、工作效率下降。与其它血管紧张素Ⅱ拮抗剂相似，极少数病例报道出现血管性水肿、荨麻症和其它相关不良反应。
实验室发现： 与安慰剂相比，替米沙坦治疗组偶有发现血红蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝脏酶的升高替米沙坦和安慰剂相似或低于安慰剂。

替米沙坦计算用化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）:6.9
氢键供体数量:1
氢键受体数量:2
可旋转化学键数量:7
互变异构体数量:4
准确质量:514.236876
同位素质量:514.236876
拓扑分子极性表面积（TPSA）:72.9
重原子数量:39
形式电荷:0
复杂度:831
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:0
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:1
功能3d受体数量:2
功能3d阴离子数量:1
功能3 d阳离子数量:2
功能3 d憎水物数量:1
功能3 d环数量:6
有效转子数量:7
构象异构体抽样RMSD:1
CID构象异构体数量:62