中美两国CAR T细胞治疗临床试验的比较分析

        CAR T细胞治疗是近年来发展速度最快的癌症免疫疗法之一，中国和美国是世界上CAR T细胞临床试验开展最为活跃的国家，两国在临床试验登记网站“clinicaltrials.gov”上登记的临床试验数量占全球CAR T细胞临床试验的90%以上。因此，深入分析两国CAR T细胞临床试验的异同，对了解CAR T细胞治疗在全球的发展状况并预测未来的发展方向有重要意义。

       2017年底我国已经超过美国，成为在临床试验登记网站“clinicaltrials.gov”上登记CAR T细胞临床试验最多的国家。但是，我国绝大多数临床试验是研究者发起的试验，其规模较小，按照临床试验受试者的总人数和研究中心的数量统计，我国CAR T细胞临床试验的规模仍然小于美国。此外，我国临床试验的设计更倾向于在一个临床试验中探索多个适应症以及在儿童患者中开展研究，可能导致患者安全性风险暴露不足。

       两国绝大多数CAR T细胞的来源为患者自体淋巴细胞，少数临床试验中使用了同种异体来源的淋巴细胞。尽管已发表的同种异体来源的CAR T细胞临床试验结果中，大多数未观察到明显的移植物抗宿主反应（GvHD），但GvHD仍是同种异体来源的CAR T细胞临床治疗中需要重点关注的风险之一。

       在淋巴和造血系统来源的恶性肿瘤中，中美两国选择的靶抗原高度重合。但在其它实体肿瘤中，中美临床试验中选择的靶抗原较大差异，这可能与实体肿瘤中缺少肿瘤特异性抗原有关，此外需要注意的是，我国开展的CAR T细胞治疗实体肿瘤的临床试验中，每项临床试验中探索的实体瘤类型比美国更加多样化。在CAR T细胞共刺激域的选择方面，两国绝大多数CAR T细胞选择的共刺激域是CD28或4-1BB，但我国的CAR T细胞选择4-1BB的比例更高。

       由于美国CAR T细胞临床应用开展的更早，目前已经获得的临床治疗经验也更加丰富。中美两国开展的CAR T细胞临床试验在淋巴和造血系统恶性肿瘤中都取得了较好的疗效结果。但是，与美国已发表的CAR T细胞研究结果相比，我国临床试验的受试者数量较小，缺少在大规模受试者中取得良好疗效的临床试验；此外，我国临床试验中回输的CAR T细胞剂量分布更加分散，提示我国CAR T细胞的活性、药效学特性和质量稳定性等工艺研究方面需要进一步提高。

       我国目前开展的绝大多数CAR T细胞临床试验都未提交过新药注册临床试验申请（IND），属于非药品注册类临床试验。对于如何在药品注册中充分利用上述临床试验中取得的人体安全性和有效性数据，加快我国CAR T细胞治疗行业的产业化发展，药审中心进行了深入研究，并发表了《非注册类临床试验用于药品注册审评的几点思考》，用以指导国内非注册类CAR T细胞临床试验结果用于药品注册过程。2018年7月6日，国家药品监督管理局发布了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，对接受国外已上市药物的临床试验数据进行了详细说明。对于符合药品注册相关要求的细胞和基因治疗产品，我中心将按照上述指导原则的要求，接受（或部分接受）其在国外开展的临床试验数据。

       生物制品临床部细胞和基因治疗产品审评团队对目前中国和美国正在开展的CAR T细胞临床试验进行了深入比较分析，于2018年10月11日在著名癌症杂志《International Journal of Cancer》上发表题为“The landscape of CAR T-cell therapy in the United States and China: a comparative analysis”的研究论文，详细内容见链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.31924 ，欢迎大家阅读和指正。

生物制品临床部