碘[131I]美妥昔单抗注射液

碘[131I]美妥昔单抗皮试制剂为白色疏松块状固体；

碘[131I]美妥昔单抗注射液为无色澄明液体。

在 29 例原发性肝癌患者进行的 I 期临床耐受性研究，分别给予本品 9.25MBq/kg、18.5MBq/kg、27.75MBq/kg、37MBq/kg 四个剂量。

在整个试验中，未见因严重不良事件而中止试验者、未见过敏、发热、寒战、乏力等。受试者体重与基线比较有所下降，差异有统计学意义。血液学检查显示，随剂量的增加，血液学毒性略有增加，个别病例在给药后一度达到 WHO III 级毒性，但 28 天时均恢复到正常或 I 级水平。肝功能检查其毒性也随剂量增加而有所增加，以 37MBq/kg 最为明显。本品对肾脏功能未见明显影响。对甲状腺功能检查显示，在用药前 3 天到用药后 7 天使用 Lugol 氏液封闭甲状腺的前提下，药物对甲状腺功能的影响并不十分明显。对于血电解质检查、心肌酶谱检查均未发现药物的明显影响。对于患者的免疫功能检查发现，用药后患者的免疫功能有明显好转，表现为 CD4、CD3、CD8 较用药前明显上升，且有显著性差异。

在 103 例原发性肝癌患者中进行的 II 期临床研究中，观察到主要不良反应为 PLT 减少（25.24%）、ALT 升高（21.36%）、AST 升高（21.36%）、WBC 降低（18.45%）、直接胆红素升高（14.56%）、血红蛋白减低（13.59%）、中性粒细胞减少（8.74%）、蛋白尿（8.74%）、总胆红素升高（8.74%）、HAMA 反应（3.88%）、体温升高（2.91%）。该临床研究中仅考察了单独使用本品 1～2 次的安全性，对于 2 次以上以及与其他治疗方法联合使用的安全性未予以考察。

尚缺乏大规模的随机对照临床研究安全性数据。

1. 本品必须在具有相关资质条件的医院由有经验的医师使用。

2. 应严格按照本说明书中推荐的适应症和用法用量范围使用本品，不得随意更改适应症和用法用量。

3. 本品使用过程应严格按照 GB/8703-88《辐射防护规定》有关条款进行：

   1. 放射防护原则

      放射性药品在使用过程中除注意公众防护外，还应注意工作人员本身的防护，尽量减少对工作人员的辐射剂量，防止污染环境。

      1. 减少不必要的接触射线的时间，每次受到辐射剂量的大小与接触时间成正比，接触时间愈长，受到辐射剂量愈大，所以应尽量缩短操作过程，减少与放射性药品接触时间，是个人防护重要的一环。

      2. 增大与放射性药品源的距离，辐射剂量与距离平方成正比。增大操作人员与放射源间的距离，可以大大减少操作人员的辐射剂量。

      3. 采用适当的屏蔽。

   2. 保管制度

      1. 本品应由专人负责保管

      2. 建立使用登记表册，认真填写，永久保存。

      3. 应认真核对名称、标记日期、放射性浓度、容器号等，注意检查容器是否有破损、渗漏，做好使用登记。贮存药品容器应贴好标签。

      4. 本品经标记后应存放在铅容器内，置于贮源室的贮源柜内，由专人负责保管，严防丢失。

      5. 若发现本品标记后出现丢失，应立即追查去向，并报告上级机关。

      6. 在本品用于病人前，应对药品名称、标记日期、放射性浓度进行严格核对，特别是在同一时间给几个病人使用时，应仔细核对病人姓名及给药剂量。

   3. 防护注意事项

      1. 医护人员应有高度的工作责任心，应熟悉和掌握有关碘[131I]防护的基本知识并严格遵守放射性药品的登记、保管、使用制度。

      2. 放射性污染的用品须放置于有防护屏蔽的容器中进行衰变后处理。

      3. 碘[131I]美妥昔单抗注射液应置于铅制容器中运送。

   4. 意外事故的处理

      发生意外事故（放射性药品的撒、漏等）应及时封闭被污染的现场和迅速切断污染的来源，防止事故的扩大，对受污染人员及时采取必要的去污措施，若污染严重须报告上级有关部门和领导； 若发生放射性药品源丢失或被盗，应立即追查去向并向主管部门报告。

   5. 放射性废物的处理

      主要采用放置法。被放射性药物污染的固体物质应存在固定的指定地点并采用适当的屏蔽物加以防护，待其自然衰变后，当做非放射性废物处理即可。

本品是一种用于导向放射治疗肝癌的碘[131I]标记的新型单抗。美妥昔单抗――HAb18 F(ab’)2 可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的 HAb18 G 抗原结合，将其荷载的放射性碘[131I]输送到肿瘤部位，从而产生抗肿瘤作用。

【临床研究】

本品目前仅完成 1 项无对照开放的 II 期临床研究。由四川大学华西医院负责，和四川省肿瘤医院、西安交通大学第一医院、陕西省肿瘤防治研究所共同完成。在 103 例不能手术的原发性肝细胞肝癌初治和经治患者中进行，其中包括 I－II 期患者 8 例，III 期 14 例，IV 期 81 例。

试验设计用药剂量为：采用单药治疗。经肝动脉插管给药。如肿瘤直径小于 8 cm，则用药剂量为 27.75 MBq/kg；肿瘤直径大于 8 cm 时，用药剂量为 37 MBq/kg。用药周期为 28 天，若患者病情稳定或部分缓解，且全身情况允许，则增加一次用药。

疗效评价包括肿瘤缩小率、碘[131I]美妥昔单抗显像、肿瘤标志物（AFP）变化、KPS 评分、生存情况追踪等。其中按肿瘤对药物的反应观察 CR、PR、MR、SD、PD，并以此计算临床缓解率（CR + PR）、临床控制率（CR + PR + MR + SD），对有效病例四周后复核疗效。

结果，少数患者使用本品后，肝脏肿瘤有所缩小。大多数患者（77/103）在用药周期内处于稳定状态。具体如下：

经过第一周期治疗，103 例受试者 CR0 例、PR5 例、MR11 例、SD66 例、PD21 例。临床缓解率（CR + PR）为 4.85%，临床控制率（CR + PR + MR + SD）为 79.61%；第二周期 73 例患者完成了治疗，临床缓解率（CR + PR）为 8.22%，临床控制率（CR + PR + MR + SD）为 86.30%。除 6 例原 SD 患者变为 PD 外，多数患者疗效等级未见明显变化，少数患者较第一周期疗效提高。根据治疗前瘤体大小进行分析，结果提示无论是一周期治疗还是两周期治疗均反应出小肿瘤的疗效好于大肿瘤的趋势，但差异无统计学意义。肿瘤分期与疗效的关系分析显示，早期肝癌临床效果较好，分期晚则预后差。

截止到 2003 年 12 月 31 日，103 例肝癌患者共追踪了 69 例。由于未追踪到所有病例生存情况，尚不能对本品的远期疗效进行评价。

本研究中同时观察了碘[131I]美妥昔单抗显像、肿瘤标志物（AFP）变化、KPS 评分等，鉴于这些不是直接反映本品临床疗效的指标，在此不详细列出。