那屈肝素钙注射液

根据系统器官分类和发生频率将不良反应列举如下

使用下列惯例将不良反应根据发生频率进行分类：

• 非常常见 ≥ 1/10；
• 常见 ≥ 1/100 和 ＜ 1/10；
• 不常见 ≥ 1/1000 和 ＜ 1/100；
• 罕见 ≥ 1/10000 和 ＜ 1/1000；
• 非常罕见 ＜ 1/10000。

警告：

不同浓度的那屈肝素可能用不同的单位系统（非标准单位或毫克） 表示，使用前要特别注意，仔细阅读相关产品的特别说明。

肝素诱导的血小板减少症

由于存在发生肝素诱发血小板减少症的可能，在使用那屈肝素的治疗过程中，应全程监测血小板计数。罕见有发生血小板减少症的病例报道，有时很严重，可能与静脉或者动脉血栓有关。在下列情况下该诊断需要被考虑：

• 血小板减少症
• 任何有意义的血小板数量下降（达到基础值的 30 至 50%）
• 在治疗中，原来的血栓情况继续恶化
• 在治疗中出现血栓
• 弥散性血管内凝血

在这种情况下那屈肝素治疗必须被停止。

这些效应可能为免疫一过敏反应性的，首次治疗报道主要发生于治疗的第 5 天和第 21 天之间，但如果有肝素诱导血小板减少症的病史，可能发生得更早些。

如果有肝素（普通肝素或那屈肝素）治疗中发生血小板减少症的病史，必要时才考虑使用那屈肝素治疗。在这种情况下，至少每天一次进行仔细的临床监测和血小板计数评估。如果发生血小板减少症，应该立即中止治疗。

如果肝素（普通肝素或那屈肝素）治疗中发生血小板减少症，应该考虑使用另一种不同类型的抗血栓药物进行替代。如果没有，而又必须使用肝素的话，可以考虑使用另一种那屈肝素。在这种情况下，至少每日一次监测血小板计数，并尽早终止治疗，因为有首发血小板减少症的患者在替代治疗后病情继续发展的报道（见【禁忌】）。

体外血小板聚集实验对肝素诱发血小板减少症的诊断价值有限。

当在下列情况下使用那屈肝素时应特别注意，因为它们可能与增加出血风险有关

• 肝功能衰竭

• 严重动脉性高血压

• 消化性溃疡病史或者其他可能引起出血的器质性损伤

• 绒毛膜-视网膜血管疾病

• 脑部、脊髓或眼外科手术的术后期

老年人

建议在开始治疗前应评价肾脏功能（见【禁忌】）。

高钾血症

肝素能抑制肾上腺分泌醛固酮而导致高钾血症，尤其是血浆钾升高或血浆钾有升高风险的患者，如糖尿病患者，慢性肾功能衰竭的患者，已存在代谢性酸中毒或那些服用可能引起高钾血症药物的患者(例如 ACEI，NSAIDs)。

治疗期间，高钾血症的风险增加，但通常是可逆的。对有高钾血症风险的患者应监测血浆钾水平。

脊髓/硬膜外麻醉/脊髓穿刺和伴随用药

放置硬膜外导管或合并使用可能影响止血的其他药物如 NSAIDs，血小板抑制剂或其他抗凝药物会增加脊髓/硬膜外血肿的风险。外伤或反复硬膜外或脊髓穿刺也会增加风险。因此，下列情况下应该对个人受益/风险经过谨慎评估后再决定是否合用一种神经轴麻醉剂和抗凝药物治疗

• 对于已经使用抗凝药物治疗的患者，使用神经轴麻醉剂的益处和风险必须经过谨慎权衡。

• 对于计划使用神经轴麻醉进行选择性外科手术的患者，必须谨慎权衡使用抗凝药物的益处和风险。

• 对于进行腰穿，脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，那屈肝素注射和脊髓/硬膜外导管或穿刺针的插入或去除之间应该有足够的间歇时间。

• 应该经常监测患者有关神经损害的症状和体征。如果发现神经损伤，必须进行紧急治疗。

水杨酸，非甾体消炎和抗血小板药物

• 在预防或治疗静脉性血栓栓塞疾病以及防止血液透析中发生凝血时，不建议合并使用阿司匹林，其他水杨酸类药物，非甾体类抗炎药物以及抗血小板药物，因为这些药物可能增加出血的风险。当这些联合用药不可避免时，应进行谨慎地临床和生物学监测。

• 在治疗不稳定心绞痛以及非 Q 波心肌梗塞的临床研究中，每日给予那屈肝素和 325 mg 阿司匹林。（见【用法用量】）

乳胶过敏

• 预灌装注射器的针头防护装置含有无水天然乳胶橡胶，对乳胶敏感的人有可能发生过敏反应。

使用注意事项：

给药途径

不能肌肉注射。

在缺乏可靠治疗方案的情况下，脊柱或硬膜外麻醉时应尤其小心。

使用/处理说明

见【用法用量】。

那屈肝素使用前应肉眼检查是否有任何颗粒物质以及是否发生变色。如果注意到任何改变，该溶液应丢弃。

注射器只供一次性使用，每个注射器内未使用部分必须丢弃。该溶液不能与其它制剂混合或被再次分发。使用后必须将针尖防护装置滑过暴露的针头，使针头被完全盖住，然后就能适当地处理注射器。

实验室监测

血小板计数

对于使用那屈肝素的患者，同样有发生肝素诱导或与免疫有关的严重的血小板减少症的危险，偶有血栓形成。这些情况通常发生在治疗的第 5 到第 21 天之间（最可能发生在第 10 天）。

对于曾有过肝素相关的血小板减少症病史的患者，发生上述情况的时间可能提前。因此，在病史询问时需系统地寻找上述危险因素。此外，再次使用肝素后上述症状复发的危险性可能持续几年，也可能不确定。因此，无论对何种适应症或使用剂量，血小板计数监测是必需的。

可能有三种情况

1. 无肝素相关血小板减少症史的患者

   治疗前测定血小板计数，然后每星期两次，持续 21 天。此后，对于需要延长肝素治疗时间的病例，每星期测定血小板计数，直到治疗结束。 实际上，任何血小板数量明显下降（达到基础值的 30%—50%），即便是在临界值上，就应视为一个危险的信号。如果血小板计数减少，对任何病例需采取下列措施：

   • 立即核实血小板数量；
   • 如果确认血小板数量已下降或在对照检查中有进一步下降，暂停使用肝素治疗；
   • 如果此时需要继续预防性的抗血栓治疗，可改用口服抗凝剂治疗。

2. 有肝素相关血小板减少症病史的患者

   无论先前发生肝素相关血小板减少症同再次使用肝素的时间间隔如何，无论以前使用何种肝素剂型，复发可能在很短时间内就可发生，通常是非常严重的。可作体外血小板凝集试验，但它没有足够的敏感度，因而不具有绝对的预测价值。

   因此，需要采取以下措施：

   • 无论是否可能，使用其它抗血栓药物。

   • 如果决定使用那屈肝素，从第一天起就要加强临床和实验室监测（至少每天测定一次血小板数量），尽量将治疗时间缩短，如有必要，立即开始抗维生素 K 治疗。

   • 使用特殊的血液学检测方法。

3. 肝素相关的血小板减少症急性期

   在所有病例，这种情况都作为急症。

   遇到这种病例，可以不依据血小板体外凝集试验结果进行处理，因为这种试验只在一些特殊的化验室才能做，而且至少要延迟几个小时才有结果，这主要的危险在于延长与血小板减少症有关的肝素治疗时间，并有发生血栓的危险。

   • 如果必需继续进行肝素治疗：在这种例外的情况下，可尝试换用不同的那屈肝素来治疗。尽管如此，即使体外交叉凝集试验是阴性的，延长或加剧血小板减少症和/或血栓形成仍可能发生。

   • 如果可以避免继续使用肝素：需立即替代用口服抗凝药物，用抗维生素 K 制剂取得平衡后才可使用抗血小板制剂。

   • 用口服抗凝药物替代肝素治疗：逐步加强临床和实验室监测（用 INR 表示凝血酶原时间）来控制口服抗凝药物的效果。

   因为达到抗维生素 K 最大药效前有潜伏期，所以肝素应维持足够长的时间确保 INR 维持在期望的治疗范围内，例如在 2 到 3 之间。

测定抗凝血因子 Xa 活性

有效治疗：测定抗凝血因子 Xa 活性以确定患者个体敏感度，尤其是对临床治疗无效、出血或肾功能损害的病例；通常是在治疗的第 2 天，注射后第 3 到第 4 小时之间采血，可接受的治疗范围通常在 0.5—1.0IU 抗 Xa/ml。

血液透析：当抗凝血因子 Xa 活性低于 0.4IU/ml 或高于 1.2IU/ml 时调整使用剂量。

危险情况

在有肝、肾功能不全，胃溃疡或其它任何易出血的器质性病变，脉络膜视网膜血管病史的情况下，脑部或脊髓手术之后应小心使用速碧林。

药剂学特性

• 不相容性

• 不能与其它制剂混合

对驾驶和机械操作的影响

无影响

肾功能损害

已知那屈肝素主要通过肾脏排泄，故肾脏损害患者可增加那屈肝素暴露程度（见【药代动力学】）。肾功能损害的患者其出血风险增加，应谨慎治疗。对于肌酐清除率在 30-50 ml/min 的患者，减少药量是否合适应根据医生对具体患者出血和血栓栓塞风险的评估而决定。

血栓栓塞症的预防

轻度肾功能损害的患者不需要减少剂量(肌酐清除率大于或等于 50 ml/min)。

中重度的肾功能损害与那屈肝素的暴露程度增加有关。这些患者血栓栓塞症和出血的风险增加。

如果考虑到中度肾功能损害患者(肌酐清除率大于或等于 30 ml/min 以及小于 50 ml/min)中发生出血和血栓栓塞症的各种风险因素，处方医生认为剂量减少是合适的，该剂量应减少 25-33%(见【药代动力学】)。

严重肾功能损害的患者应将药物剂量减低 2 s-33%（肌酐清除率小于 30 ml/min）（见【药代动力学】）。

治疗血栓栓塞症，不稳定心绞痛和非 Q 波心肌梗塞

轻度肾功能损害的患者不需要减少剂量（肌酐清除率大于或等于 50 ml/min）。中重度的肾功能损害与那屈肝素的暴露程度增加有关。这些患者血栓栓塞症和出血的风险增加。如果考虑到中度肾功能损害患者（肌酐清除率大干或等于 30 ml/min 以及小于 50 ml/min）中发生出血和血栓栓塞症的各种风险因素，处方医生认为剂量减少是合适的，该剂量应减少 25-33%（见【药代动力学】）。

那屈肝素禁用于严重肾功能损害的患者（见【药代动力学】）。

不建议同以下药物联合使用

• 乙酰水杨酸以解热镇痛剂量使用时 (包括其衍生物和其他水杨酸制剂) 。

  增加出血危险 (水杨酸制剂抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用) ，可以使用非水杨酸类解热镇痛药。

• 非甾体类消炎镇痛药 (全身性)

  增加出血危险 (非甾体类消炎镇痛药抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用) ，如果必需联合使用，应加强临床监测。

• 右旋糖酐 40 (胃肠外途径)

  增加出血危险 (右旋糖酐 40 抑制血小板功能) 。

• 噻氯匹啶

  增加出血危险 (噻氯匹啶抑制血小板功能) 。

同以下药物联合使用时要特别注意

• 皮质类固醇 (糖皮质激素，全身性运用)

• 皮质类固醇能增加肝素使用后的出血危险 (胃肠道粘膜，血管脆性) ，尤其是在大剂量或治疗时间超过 10 天以上。

当联合使用时必需调整用量并加强监测

• 乙酰水杨酸以抗血小板剂量使用时 (治疗不稳定性心绞痛，非 Q 波心肌梗塞) 有潜在出血危险性。常规临床监测。

接受口服抗凝药物，系统性糖皮质激素以及右旋糖苷的患者应谨慎给予那屈肝素。当接受那屈肝素治疗的患者开始接受口服抗凝药物治疗时，应继续那屈肝素治疗，直至国际标准比稳定于目标值。

那屈肝素是一种低分子量的肝素，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成。

它具有很高的抗凝血因子 Xa (97IU/ml) 活性和较低的抗凝血因子 IIa 或抗凝血酶活性 (30IU/ml) 这二种活性比是 3.2。

针对不同适应症的推荐剂量，那屈肝素不延长出血时间。在预防剂量，它不显著改变 APTT。