阿托伐他汀钙片

下列严重不良反应在本说明书其它部分另有详细描述：
    横纹肌溶解与肌病(见【注意事项】)
    肝酶异常(见【注意事项】)
临床不良反应
    临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。
    阿托伐他汀钙安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者(阿托伐他汀钙n=8755，安慰剂n=7311，年龄从10岁到93岁，39%为女性；91%为高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种)，中位治疗期为53周；在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀钙组和安慰剂组分别有9.7%和9.5%患者因不良反应停药。导致患者停药且阿托伐他汀钙组发生率高于安慰剂组最常见的5种不良反应分别是：肌痛(0.7%)、腹泻(0.5%)、恶心(0.4%)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase, ALT)升高(0.4%)和其他肝酶升高(0.4%)。
    在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀钙安慰剂对照试验(n=8755)中最常见(≥2%)且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎(8.3%)、关节痛(6.9%)、腹泻(6.8%)、四肢痛(6.0%)和泌尿道感染(5.7%)。表1总结了17项安慰剂对照试验中8755名接受阿托伐他汀钙治疗的患者发生率≥2%且高于安慰剂组的不良反应(不考虑因果关系)。
表 1.任何剂量阿托伐他汀钙治疗的患者中发生率≥2%且高于安慰剂组的临床不良反应(不考虑因果关系，%)

* 任何剂量发生率≥2%且高于安慰剂组
在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括：
全身：身体不适、发热；
消化系统：腹部不适、嗳气、胃肠胀气、肝炎、胆汁淤积；
肌肉骨骼系统：骨骼肌痛、肌肉疲劳、颈痛、关节肿胀；
营养和代谢系统：天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase, AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、肝功能检查异常、血碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖；
神经系统：梦魇；
呼吸系统：鼻衄；
皮肤及附属物：荨麻疹；
特殊感觉：视物模糊、耳鸣；
泌尿生殖系统：尿白细胞阳性；
盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT)
   盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT)(参见【临床试验】)中包括10305名参与者(年龄范围40～80岁，19%女性；94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亚人，1.3%混合人种或其他人种)，分别给予阿托伐他汀钙每日10mg(N=5168)或者安慰剂(N=5137)治疗。在中位值随访3.3年期间，阿托伐他汀钙治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组是相当的。
阿托伐他汀糖尿病协作研究(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS)
   在阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)中(见【临床试验】)，共入选了2838名患有2型糖尿病的受试者(年龄范围39～77岁，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亚人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人种)，他们均接受阿托伐他汀钙每天10mg(n=1428)或安慰剂(n=1410)治疗，在中位值为3.9年的随访期间，治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，也没有横纹肌溶解的报告。
治疗新目标研究(Treating to New Targets Study, TNT)
   治疗新目标研究(TNT)(见【临床试验】)涉及了10001名有临床证据的冠心病患者(年龄范围29～78岁，19%女性；94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亚洲人，2.0%其他人种)，每日接受阿托伐他汀钙10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治疗，在随访中位值年限为4.9年期间，与低剂量组相比，高剂量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多(高剂量组分别为92,1.8%;497,9.9%，低剂量组分别为69,1.4%;404,8.1%)。阿托伐他汀钙80mg治疗组有62例(1.3%)发生天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(在4～10天内2次超过正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg组有9例(0.2%)。肌酸激酶升高(超过正常上限10倍以上)总体较少，但与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量组发生率较高，分别为6,0.1%和13,0.3%。
强化降脂进一步减少临床终点事件研究(Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study, IDEAL)
   强化降脂进一步减少临床终点事件研究(IDEAL)(见【临床试验】)涉及了8888名患者(年龄范围26～80岁，19%女性；99.3%高加索白人，0.4%亚洲人，0.3%黑人，0.04%其他人种)，每日接受阿托伐他汀钙80mg(n=4439)或辛伐他汀20～40mg(n=4449)治疗，在随访中位值年限为4.8年期间，两个治疗组不良事件或严重不良事件的总发生率没有差异。
强化降胆固醇治疗预防卒中研究(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
   强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL)共纳入4731名无冠心病临床证据但近6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack, TIA)病史的受试者(年龄21～92岁，40%女性；93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亚洲人，3.1%其他人种)，接受阿托伐他汀钙80mg(N=2365)或安慰剂(N=2366)治疗，随访中位值年限为4.9年。阿托伐他汀组患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(在4～10天内2次超过正常上限3倍以上)发生率(0.9%)高于安慰剂组(0.1%)。肌酸激酶升高(超过正常值上限10倍以上)很罕见，但阿托伐他汀组发生率(0.1%)高于安慰剂组(0.0%)。糖尿病作为不良反应在阿托伐他汀组和安慰剂组各有144名(6.1%)和89名(3.8%)例报告(见【注意事项】)。
事后分析显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀钙80mg组患者缺血性卒中发生率降低(218/2365[9.2%] vs.274/2366[11.6%])，出血性卒中发生率升高(55/2365[2.3%] vs.33/2366[1.4%])。阿托伐他汀钙组和安慰剂组致死性出血性卒中发生率相似，分别为17人和18人。阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率显著高于安慰剂组，分别为38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究过程中导致出血性卒中发病风险增加(阿托伐他汀钙组7人[16%] vs.安慰剂组2人[4%])。
   全因死亡率两组间无显著差异：阿托伐他汀钙每日80mg组216人(9.1%)，安慰剂组211人(8.9%)。阿托伐他汀钙80mg组心血管死亡患者比例(3.3%)数值上低于安慰剂组(4.1%)。阿托伐他汀钙80mg组非心血管死亡患者比例(5.0%)数值上高于安慰剂组(4.0%)。
上市后报告
    以下不良反应来自阿托伐他汀钙批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报告，并且不确定实际用药人群数量，因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。
    在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀钙上市后未在上述列出的相关不良反应包括：过敏反应、血管神经性水肿、大疱疹(包括多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解)、横纹肌溶解、疲劳感、肌腱断裂、致死性或非致死性肝功能衰竭、头晕、抑郁、外周神经病变及胰腺炎。
    偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告(见【注意事项】)。
    他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
    他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
儿童患者(年龄10～17岁)
在为期26周涉及187名年龄在10～17岁的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后女孩的对照研究中，阿托伐他汀10mg～20mg/日(n=140，31%为女孩；92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亚洲人，4.8%其他人种)的安全性和耐受性与安慰剂相似。

1.骨骼肌
  阿托伐他汀钙和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。
  与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶(Creatine phosphokinase, CPK)超过正常值上限10倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素P450 3A4(Cytochrome P450 3A4, CYP 3A4)强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒(Human immunoddficiency virus, HIV)蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。
  偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后症状仍然存在)；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。
  对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用阿托伐他汀钙后仍存在时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断阿托伐他汀钙治疗。
  在他汀类药物(包括阿托伐他汀钙)治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂联合应用(包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦)、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在上述联合用药的情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测并不能确保可以预防严重肌病的发生。
  推荐处方用量及相互作用药物总结见表2所示(详见【用法用量】、【药物相互作用】、【药理毒理】)。
表2 引起阿托伐他汀肌病/横纹肌溶解风险增加的相互作用药物 

*谨慎使用，并使用最低必要剂量(【药代动力学】)
阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时，有案例报道发生了包括横纹肌溶解在内的肌病，当联合应用阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎(见【药物相互作用】)。
  任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(例如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断阿托伐他汀钙治疗。
2.肝功能异常
  同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受阿托伐他汀钙治疗的患者有0.7%出现血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(2次或2次以上超过正常值上限3倍)。用药剂量为10、20、40和80mg的患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。
  临床试验中服用阿托伐他汀钙的患者观察到以下结果。1例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查(Liver function tests, LFT)指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者18例在降低阿托伐他汀钙用药剂量的情况下继续治疗。
  在开始阿托伐他汀钙治疗前，建议进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在接受他汀类药物治疗(包括阿托伐他汀)患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用阿托伐他汀钙治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始阿托伐他汀钙治疗。
  阿托伐他汀钙应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高禁用本品(详见【禁忌】)。
3.内分泌功能
  有报道显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A, HMG-CoA)还原酶抑制剂(包括阿托伐他汀钙)的使用与糖化血红蛋白(Glycated haemoglobin A1C, HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相关。应根据国家指南对处于风险(空腹血糖为5.6～6.9mmol/L、BMI＞30kg/m²、甘油三酯升高、高血压)中的患者进行临床和生化监测。
  他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和(或)性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，阿托伐他汀钙不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。
4.中枢神经系统毒性
在一只给予阿托伐他汀120mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重120mg的剂量如按人类最大给药量每日80mg计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC,0～24小时)的16倍。在一项为期2年的研究中，观察到2只雄性犬(一只给药为10mg/kg/日，另一只为120mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最大达400mg/kg/日的小鼠和剂量达100mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日80mg计算，这些给药量是人体曲线下面积(0～24)的6～11倍(小鼠)和8～16倍(大鼠)。
  在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害,特征为血管周围的出血,水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量30倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维Wallerian变性)。
5.在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用
  强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL)共纳入4731名近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受阿托伐他汀钙80mg或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，阿托伐他汀钙80mg组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组(分别为55人[2.3%]和33人[1.4%]；HR=1.68；95% CI：1.09-2.59；p=0.0168)，两组患者致死性出血性卒中发生率相似(阿托伐他汀和安慰剂组分别为17人和18人)，阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率(38人，1.6%)高于安慰剂组(16人，0.7%)。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有关(见【不良反应】)。
6.间质性肺病
  在某些他汀类药物的治疗期间曾报告了间质性肺病的异常情况，特别是在长期治疗时。其症状包括呼吸困难、无痰干咳和一般健康状况恶化(疲劳、体重减轻和发热)。如果怀疑患者已出现间质性肺病，应中断他汀类药物的治疗。
  对半乳糖不耐受、人乳糖缺乏、或有葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者不应服用本品。

【肝功能损害患者用药】

阿托伐他汀钙禁用于有活动性肝病的患者，包括不明原因的肝脏天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平持续升高[见【禁忌】和【药代动力学】]。