马来酸罗格列酮物理化学性质

熔点 235-240 ºC
沸点：585°C
闪点：307.6°C
马来酸罗格列酮可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C-肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低。本品的作用机制与特异性激活一种核受体：过氧化物酶体增殖因子激活的γ-型受体(PPARγ)有关。  

马来酸罗格列酮产品用途

用于治疗糖尿病
本品适用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。  

马来酸罗格列酮在特殊人群中的应用

　　全球糖尿病患者已逾1.2亿，中国有近4000万，并且呈快速增长的态势。随着人口老龄化及糖尿病患者寿命的延长，中老年、合并心脏疾病、合并肾功能不全的糖尿病患者数也在不断增长，这些特殊人群的用药安全性问题日益引起人们的关注。
　　老年糖尿病患者由于神经调节能力下降，糖原储备减少，容易出现低血糖现象。和其他口服抗高血糖药物相比，磺脲类由于低血糖反应明显，在高龄患者中使用的安全性值得关注。研究结果表明，罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响，对于老年患者是安全可靠的，不需要调整药物剂量10。
　　2型糖尿病患者随着病程的发展，其中一部分患者出现肾脏并发症，而另一些患者则可能同时合并其他肾脏疾病。对于肾功能轻到中度受损的2型糖尿病患者，临床试验已经证实罗格列酮是安全可靠的，不会加重肾脏病变的发展，不需调整药物剂量11。
　　2型糖尿病患者由于存在胰岛素抵抗，多数合并肥胖，在新版《亚太地区２型糖尿病实用目标与治疗指南》和《中国糖尿病防治指南》中，噻唑烷二酮类药物已被列入治疗肥胖的2型糖尿病患者的一线用药。对于非肥胖的糖尿病患者来说，如果伴随有高血压、血脂紊乱等以胰岛素抵抗为共同病理基础的心血管危险因素，噻唑烷二酮类药物也被推荐作为一线用药。临床试验结果表明，罗格列酮对于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同样安全有效12。
　　２型糖尿病患者随病程发展常需要联用多种抗高血糖药物，同时患者通常合并多种疾病，如高血压、血脂紊乱等，需要服用多种药物，因此必须重视药物间的相互作用。药代动力学方面，罗格列酮主要通过细胞色素Ｐ450酶系统的ＣＹＰ2Ｃ8途径代谢，少数通过ＣＹＰ２Ｃ９途径代谢13。ＣＹＰ2Ｃ8途径是一条比较特殊的代谢通路，仅有极少数药物通过此途径代谢。而我们所熟悉的大多数抗高血糖药物，如磺脲类、二甲双胍、阿卡波糖，以及常用的尼非地平、地高辛、华法林、雷尼替丁等都是通过细胞色素ＣＹＰ3Ａ4途径代谢的。因此，罗格列酮的代谢并不影响其他药物，也很少受其他药物的影响，药物之间的相互作用罕见。
　　在多囊卵巢中的应用。过去医生为了使多囊卵巢综合症（PCOS）术后月经形成规律，腹腔镜手术后还要再用人工周期（雌激素孕激素序列吃21天）。最新研究发现这是不科学的，其一，无法判断多囊卵巢综合症手术的效果；其二，多囊卵巢综合症本来体内雌激素蓄积多，使用雌激素会加重水钠储留，雌激素清除速度降低，不利于减肥降重，也导致垂体功能减弱不能排卵，更没法怀孕，与我们治疗的初衷相违背。
　　多囊卵巢综合症术后药物辅助也是必要的，但是要根据分型来用药，比如持续性高雌激素血症型，就应用克罗米芬对抗和促排卵；高雄血症型，就应用达英-35和罗格列酮等对抗；如果是胰岛素抵抗肥胖型的，就应该用二甲双胍+罗格列酮调脂降糖；如果是高泌乳素血症型，就要用溴隐亭；如果是高皮质醇型，就要用强的松+罗格列酮等等。
　　值得一提的是，多囊卵巢综合症除应检查激素6项外，还应该检查血糖、胰岛素释放试验和脂肪代谢相关检查，有些还要查皮质醇，以确定雄激素来源。因为高胰岛素可导致卵巢雄激素分泌增高，糖脂代谢紊乱，不用胰岛素增敏剂（罗格列酮），就无法降低雄激素，恢复排卵而受孕。皮质醇增高的高雄血症，只能用强的松有效，而不可用雌激素，因为通过负反馈机制，抑制FSH分泌，导致不排卵，这就是避孕呀。
­　　多囊卵巢综合征(PCOS)的主要病理生理学变化是代偿性高胰岛素血症(HI)和胰岛素抵抗(IR)，由此产生：①高雄激素(HA)和高黄体生成激素(HLH)引起的无排卵性生育障碍；②糖脂代谢异常导致远期代谢并发症，因此利用胰岛素增敏剂(ISA)可降低血胰岛素(INS)水平,使卵巢和肾上腺合成及释放雄激素减少,改善生殖功能，防止代谢并发症，如调脂降血糖等。
　　越来越多的资料显示：胰岛素增敏剂可通过调节低密度脂蛋白、甘油三酯及调节血管重建，来降低血管损伤所致的内膜增生，从而减少冠脉支架植入术后的血管重建和再狭窄，改善2型糖尿病患者的内皮细胞功能异常。因此，胰岛素增敏剂，不但能改善糖脂代谢，且可能对改善代谢综合征乃至治疗心血管疾病均有益处。 

马来酸罗格列酮药效学

　　近年来研究者发现，胰岛素抵抗是2型糖尿病最重要的病因。而罗格列酮是一个胰岛素增敏剂。目前认为其作用机制是与PPARγ（过氧化物酶体增值体激活γ受体）结合，通过基因调控，促进生成一些在细胞对胰岛素的生物学应答中很重要的蛋白质，包括参与葡萄糖转运利用及脂质代谢的蛋白质。
　　临床前药理实验表明，罗格列酮能够降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。早期干预能使血糖正常化，并防止其发生反跳。此外，罗格列酮治疗后，血胰岛素水平和血浆游离脂肪酸（FFA）水平下降，提示罗格列酮对胰岛β细胞有保护作用。

马来酸罗格列酮药动学

　　罗格列酮吸收迅速，tmax为1h，比绝对生物利用度为99％。与食物同服可使其cmax下降约28％，tmax延后1.75h。但无临床意义。罗格列酮的平均口服分市容积（Vss／F）约为17.6L。血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率为99.8％。
　　罗格列酮代谢广泛，尿中几无原形物排出。主要代谢途径是N-去甲基化和羟基化，随后与硫酸和葡精醛酸结合。口服后，约64％经尿排泄，23％经粪便排泄。血浆半衰期（t1/2）在3～4h之间。
　　群体药动学研究表明，罗格列酮的体内过程不受年龄、民族、吸烟或酒精摄入的影响。女性患者的平均口服清除率约比同体重的男性患者低6％。
　　中度或重度肝病患者的罗格列酮口服清除率显著下降，消除半衰期延长2h。与肾功能正常受试者相比，轻至重度肾功能不全或血透患者的药动学无临床相关的变化。未在18岁以下患者进行罗格列酮的研究。 

马来酸罗格列酮注意事项

　　心衰及心功能不全患者的使用：
　　本品与其它噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。应严密监测患者心衰的症状和体征。尚无严重心衰患者参加的临床研究，故本品不推荐用于这类病人。
　　在由II型糖尿病患者参加的三个26周的临床研究中，216人服用4mg本品加胰岛素，322人服用8mg本品加胰岛素，338人单用胰岛素。入选病人的糖尿病病史较长、多伴有其它疾病，如周围神经病变，视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾患以及充血性心力衰竭。在这些试验中，本品与胰岛素合用组水肿、心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的发生率稍高于胰岛素单用组和安慰剂组。发生上述不良事件的患者多为老年、糖尿病病史长的患者。这些心血管不良事件在4mg和8mg剂量均可见。但是，上述资料并不能用以说明联合治疗时具有上述危险因素的病人均有发生心衰的危险。固定剂量试验中双盲治疗期间，本品与胰岛素合用治疗组中10例出现心力衰竭，其中3例既往无充血性心衰史或其它心脏疾患。
　　在2型糖尿病伴有慢性肾衰患者的双盲临床研究中（112人服用4mg或8mg本品+胰岛素，108人使用胰岛素），本品与胰岛素合用组与单用胰岛素组出现的心血管不良事件无差异。鉴于罗格列酮的作用机制它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病治疗。
　　低血糖：本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
　　水肿：水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。像其它噻唑烷二酮类药物一样，本品可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰症状、体征的危险。这种液体潴留罕见表现为体重迅速增加及过度增加。应严密监测所有特别是正同时使用磺酰脲类药物或胰岛素治疗、轻中度心衰或有心衰危险的患者与液体潴留相关不良反应的体征和症状（见注意事项），2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用本品的患者有出现轻度至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。当本品与CYP2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测糖控制情况，并调整罗格列酮的用药剂量（参见用法用量、药物相互作用，药代动力学）。
　　体重：本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。本品上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。
　　血液学
　　本品单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0g/dL和3.3%）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见不良反应）。
　　排卵
　　本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排狼型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。虽然在临床前研究中可见激素失调，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用本品是否有益。
　　肝脏反应
　　噻唑烷二酮类的另一药物曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肚移植及死亡的罕见报告。在对照试验中，曲格列酮组ALT水平超过正常上限3倍的发生率较安慰剂组高。少数可逆性黄疸亦见报道。在共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用马来酸罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。
　　本品上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。现已退出美国市场。鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。
　　病人开始服用本品前应检测肝脏转氨酶，服药后根据医生嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT>正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。所有患者在初次服用本品前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。
　　尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黄疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疸的患者不推荐服用本品。如果患者出现肝功异常征兆如：不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用本品治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。实验室测定：应定期检测空腹血糖及HbA1c。建议患者在服用本品前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。
　　眼部疾病
　　非常罕见本品应用中新发生或加重糖尿病性黄斑水肿，伴有视力下降的上市后报告。大多数患者还同时伴有外周水肿。有些病例中，停药后黄斑水肿消失或改善。如果患者出现视力障碍，医生应该警惕黄斑水肿的可能性。

马来酸罗格列酮储运特性

储存条件 :-20°C