具有特定参比制剂的缓释制剂的临床试验——EMEA指导原则节选
【发布部门】 CDE电子刊物
【效力级别】 其他
【发布日期】 2005-04-12
【时 效 性】 现行有效
审评三部 文宇
摘要：该指南从临床角度阐释了缓释制剂研发以及进行临床试验时考虑的要点及其原理，对缓释制剂国内研发者和评价者不无裨益。由于篇幅所限，本文仅为节选译文。
1.适宜制成缓释制剂的药物
只有在药物活性成份同时具有如下特征时才宜制成缓释制剂：
——有效、安全；
——在体内和/或每日的给药间期，不需要以高血药浓度产生和维持充分的疗效；
——具有剂量－反应相关性，如可以确认不良反应的高发生率源自所使用的常释制剂活性成份含量增加和/或使用较低的缓释制剂剂量可产生满意的临床作用。
如果活性药物具有如下特征，通常更适宜研发成缓释制剂：
——具有短的或者相对短的固有消除半衰期和/或作用，
——需要长期治疗，降低给药次数可能改善患者的顺应性。
1.1缓释剂型合理性
以下资料对于缓释的合理性阐述有帮助：
——新制剂的临床益处，
——特别是新制剂的治疗学进步的价值，至少或多或少地减少给药次数，简化治疗以及可能具有新适应证，降低不良反应，增加活性并改善患者顺应性，并提供适当证据。
提交的用于支持上市申请的资料必须提供全面的合理性：
——剂型的选择，详细说明体外和/或体内行为，
——活性成份规格的选择。
1.2 申请的适应证
同一活性成份其缓释制剂的适应证与常释制剂可能不同，因此可申请增加一个新适应证（例如，硝酸盐衍生物）或者减少适应证。其中：
——对于需快速和短期起治疗作用时，缓释剂型可能不适用；
——不能从一个适应证直接外推到另一个适应证。
2.临床试验的目的
人体研究具有双重目的，即：
——首先，虽然不能充分说明获得了延长作用，但仍然需要建立新剂型明确的体内缓释特性；
——其次，验证该制剂具有延长的治疗作用，同时验证该缓释制剂可能保证治疗的安全有效。
这两个“验证”阶段（生物药剂学的和治疗学的）可分为以下几部分。
3.缓释制剂的生物药剂学验证
通常以健康受试者单次给药研究缓释制剂的体内行为，并与服用相同给药途径（已上市的常释制剂、溶液或临时配制的混悬液）和/或其它给药途径（如，静脉注射剂和/或透皮给药体系的软膏）的常释参比制剂进行比较。除非另有其合理性，否则也应在患者或健康志愿者中进行多次给药达稳态的研究。
这些生物利用度研究主要基于药代参数的测定，偶尔参考生物学或者药效学参数。
需要详细说明缓释制剂中药物释放的速率、程度和重现性。
3.1 释放速率
分析血药浓度曲线，尤其是血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）以及其它参数，例如通过平均保留时间（MRT）估算释放持续的时间，使评价其是否具有缓释作用成为可能。
3.2 释放程度
由于可能显著降低活性水平或者不合理地增加受试者间波动性，生物利用度差的药物不宜制成缓释制剂。对于治疗指数低的药物，缓释制剂的生物利用度应接近常释制剂。
对于透皮制剂，不仅与参比制剂比较血药或尿药浓度以评价吸收程度，也要考虑该制剂从皮肤上取下后活性成份的残留量。
3.3 体内行为的重现性
在评价缓释制剂时应考虑受试者间和受试者内的变异明显大于常释制剂，由此可导致新剂型被认为不可接受。
3.4 确定某些缓释制剂的特殊性质
可能需要研究如下的影响因素：
——饮食，对于口服给药制剂，例如确定是否存在突释。如需要，也应研究食物性质以及由此导致胃液pH值改变所产生的影响；
——对于皮肤外用制剂，用药的部位应予以考虑。
如果一个缓释制剂有几种不同规格和含量，需证实不同给药方案具有相同的体内和/或体外行为。
4.医学合理性：缓释制剂的治疗学验证
设计这些研究是为了该制剂在生物药剂学方面达到满意效果，根据特定的给药方式（剂量和给药次数），使获得既定的治疗学目标成为可能：
——在给药剂量间期和疗程中必须保持疗效；通常在疗效上与上述常释制剂等效；必须充分证明所申请适应证的合理性。
——必须确定治疗益处大于不良反应；治疗期间必须等效或优效于常释制剂；
——适当地证明所提出的改善顺应性的合理性。
应进行多次给药后达稳态的药代动力学和临床研究。根据适应证，应分析年龄、肾功能或者肝功能损害的影响。
4.1药代动力学研究
如可能，进行包含缓释制剂和常释参比制剂稳态参数（Cmax、Cmin、AUC、tmax及其波动度）的研究。
4.1.1 主要目的是在推荐的给药条件下，验证和扩展患者有关缓释制剂体内行为的数据；单次给药后所见的表观生物利用度差异在稳态时可能不再明显。
4.1.2 通过缓释制剂血药浓度数据而推理出其疗效和不良反应与常释制剂等效。如果具备下述条件，可以作出上述假设：
a）两制剂在各个时间点上血药浓度完全相似（等效）；
b）在治疗范围内，通常直接与适当的疗效和无明显不良反应相关。
临床研究可能不是必须的，特别是在b）的情况下，此时已知血药浓度和疗效之间有一直接关系（如，奎尼丁，茶碱……）。但，如可能，验证剂量间隔终点疗效的持续性是有益的（如，通过Holter 记录的抗心律失常作用）。
在实践中，罕有可能从血药浓度预测疗效和/或不良反应的情况，因为：
——不清楚大多数药物治疗学的范围；
——通常药时曲线显示两制剂具有不可接受的差异，缓释制剂比常释制剂峰浓度低，因此通常不能进行预测。
4.2 治疗学研究
4.2.1 目的和原理
在以下大多数情况下均需进行治疗学研究：
——在药代数据的基础上不能假定与常释制剂等效的浓度；
——可能有不同的疗效和/或不良反应。
应进行研究（一般为比较研究）以评价单剂治疗作用的强度和持续时间以及单剂或多剂给药方案（包括多次给药）的作用、总疗效、不良反应以及在已有上市产品的相同适应证中新治疗可能具有的地位。设计和实施研究应出于以下考虑：
a）在每日给药期间，尤其是在给药间期末，需评价治疗的有效性和不良反应；也应探讨发生快速耐受的可能性。还应考虑新剂型的给药方案。
b）具有不同剂量临界值（阈值）药品的不同作用：
——通过药效学或常规采用的临床疗效指标，用参比制剂进行疗效定量研究，以评价有效性；
——从一个适应证不能直接外推到另一个适应证。
c）对于拟定长期或者终生使用的药品，为评价有效性、安全性和顺应性，疗程需持续几个月。
4.2.2 有效性和安全性研究
以下四种不同的研究方法可以相互交叉。与标准治疗进行比较，包括与已上市的常释制剂或与安慰剂进行比较是可能先后进行的两个主要方法。但是，与另一已认知的药物或者与一个不同的已上市缓释制剂相比较是两个另外可行的研究方法。
a） 与标准治疗，包括已上市的常释制剂比较：
——通常在等剂量的基础上在两制剂间进行比较，目的在于证明缓释制剂的等效或者优效；该方法有一定难度并具有下列缺点：
——需要具有足够把握度的研究，使两制剂疗效差异和比率的置信区间窄（不仅仅是差异没有统计学意义），以证明治疗等效；
——证明的等效仅与研究剂量相关。
b）与安慰剂比较：
在下述情况下与安慰剂比较特别适宜：
——当难以与活性成份进行治疗等效研究时，可以清楚地证明治疗的有效性，
——证明单剂和/或多剂给药治疗作用持续的时间，
——正确评价不良反应的重要性。
c） 与其它已上市药物比较：
为评价缓释制剂新产品（例如，硝酸甘油或可乐定透皮系统），与已知安全有效的其它活性药物比较可能有益甚至必需，尤其是与作用方式相关的创新制剂。
d）与一个不同的已上市缓释制剂进行比较：
本研究适用于上述难以证明两制剂治疗等效者（参见上述（a））。
4.2.3 安全性研究
应考虑的安全性包括全身不良反应和局部刺激或致敏作用，并且可能需要进行额外的患者安全性试验。
除非已有评价，否则在正常使用情况下，必须进行观察全身不良反应的额外研究；当新剂型具有较少的不良反应时这一点可另行考虑。
局部不良反应的具体研究也包括对含或不含活性成份的给药系统的研究。
摘要：该指南从临床角度阐释了缓释制剂研发以及进行临床试验时考虑的要点及其原理，对缓释制剂国内研发者和评价者不无裨益。由于篇幅所限，本文仅为节选译文。
1.适宜制成缓释制剂的药物
只有在药物活性成份同时具有如下特征时才宜制成缓释制剂：
——有效、安全；
——在体内和/或每日的给药间期，不需要以高血药浓度产生和维持充分的疗效；
——具有剂量－反应相关性，如可以确认不良反应的高发生率源自所使用的常释制剂活性成份含量增加和/或使用较低的缓释制剂剂量可产生满意的临床作用。
如果活性药物具有如下特征，通常更适宜研发成缓释制剂：
——具有短的或者相对短的固有消除半衰期和/或作用，
——需要长期治疗，降低给药次数可能改善患者的顺应性。
1.1缓释剂型合理性
以下资料对于缓释的合理性阐述有帮助：
——新制剂的临床益处，
——特别是新制剂的治疗学进步的价值，至少或多或少地减少给药次数，简化治疗以及可能具有新适应证，降低不良反应，增加活性并改善患者顺应性，并提供适当证据。
提交的用于支持上市申请的资料必须提供全面的合理性：
——剂型的选择，详细说明体外和/或体内行为，
——活性成份规格的选择。
1.2 申请的适应证
同一活性成份其缓释制剂的适应证与常释制剂可能不同，因此可申请增加一个新适应证（例如，硝酸盐衍生物）或者减少适应证。其中：
——对于需快速和短期起治疗作用时，缓释剂型可能不适用；
——不能从一个适应证直接外推到另一个适应证。
2.临床试验的目的
人体研究具有双重目的，即：
——首先，虽然不能充分说明获得了延长作用，但仍然需要建立新剂型明确的体内缓释特性；
——其次，验证该制剂具有延长的治疗作用，同时验证该缓释制剂可能保证治疗的安全有效。
这两个“验证”阶段（生物药剂学的和治疗学的）可分为以下几部分。
3.缓释制剂的生物药剂学验证
通常以健康受试者单次给药研究缓释制剂的体内行为，并与服用相同给药途径（已上市的常释制剂、溶液或临时配制的混悬液）和/或其它给药途径（如，静脉注射剂和/或透皮给药体系的软膏）的常释参比制剂进行比较。除非另有其合理性，否则也应在患者或健康志愿者中进行多次给药达稳态的研究。
这些生物利用度研究主要基于药代参数的测定，偶尔参考生物学或者药效学参数。
需要详细说明缓释制剂中药物释放的速率、程度和重现性。
3.1 释放速率
分析血药浓度曲线，尤其是血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）以及其它参数，例如通过平均保留时间（MRT）估算释放持续的时间，使评价其是否具有缓释作用成为可能。
3.2 释放程度
由于可能显著降低活性水平或者不合理地增加受试者间波动性，生物利用度差的药物不宜制成缓释制剂。对于治疗指数低的药物，缓释制剂的生物利用度应接近常释制剂。
对于透皮制剂，不仅与参比制剂比较血药或尿药浓度以评价吸收程度，也要考虑该制剂从皮肤上取下后活性成份的残留量。
3.3 体内行为的重现性
在评价缓释制剂时应考虑受试者间和受试者内的变异明显大于常释制剂，由此可导致新剂型被认为不可接受。
3.4 确定某些缓释制剂的特殊性质
可能需要研究如下的影响因素：
——饮食，对于口服给药制剂，例如确定是否存在突释。如需要，也应研究食物性质以及由此导致胃液pH值改变所产生的影响；
——对于皮肤外用制剂，用药的部位应予以考虑。
如果一个缓释制剂有几种不同规格和含量，需证实不同给药方案具有相同的体内和/或体外行为。
4.医学合理性：缓释制剂的治疗学验证
设计这些研究是为了该制剂在生物药剂学方面达到满意效果，根据特定的给药方式（剂量和给药次数），使获得既定的治疗学目标成为可能：
——在给药剂量间期和疗程中必须保持疗效；通常在疗效上与上述常释制剂等效；必须充分证明所申请适应证的合理性。
——必须确定治疗益处大于不良反应；治疗期间必须等效或优效于常释制剂；
——适当地证明所提出的改善顺应性的合理性。
应进行多次给药后达稳态的药代动力学和临床研究。根据适应证，应分析年龄、肾功能或者肝功能损害的影响。
4.1药代动力学研究
如可能，进行包含缓释制剂和常释参比制剂稳态参数（Cmax、Cmin、AUC、tmax及其波动度）的研究。
4.1.1 主要目的是在推荐的给药条件下，验证和扩展患者有关缓释制剂体内行为的数据；单次给药后所见的表观生物利用度差异在稳态时可能不再明显。
4.1.2 通过缓释制剂血药浓度数据而推理出其疗效和不良反应与常释制剂等效。如果具备下述条件，可以作出上述假设：
a）两制剂在各个时间点上血药浓度完全相似（等效）；
b）在治疗范围内，通常直接与适当的疗效和无明显不良反应相关。
临床研究可能不是必须的，特别是在b）的情况下，此时已知血药浓度和疗效之间有一直接关系（如，奎尼丁，茶碱……）。但，如可能，验证剂量间隔终点疗效的持续性是有益的（如，通过Holter 记录的抗心律失常作用）。
在实践中，罕有可能从血药浓度预测疗效和/或不良反应的情况，因为：
——不清楚大多数药物治疗学的范围；
——通常药时曲线显示两制剂具有不可接受的差异，缓释制剂比常释制剂峰浓度低，因此通常不能进行预测。
4.2 治疗学研究
4.2.1 目的和原理
在以下大多数情况下均需进行治疗学研究：
——在药代数据的基础上不能假定与常释制剂等效的浓度；
——可能有不同的疗效和/或不良反应。
应进行研究（一般为比较研究）以评价单剂治疗作用的强度和持续时间以及单剂或多剂给药方案（包括多次给药）的作用、总疗效、不良反应以及在已有上市产品的相同适应证中新治疗可能具有的地位。设计和实施研究应出于以下考虑：
a）在每日给药期间，尤其是在给药间期末，需评价治疗的有效性和不良反应；也应探讨发生快速耐受的可能性。还应考虑新剂型的给药方案。
b）具有不同剂量临界值（阈值）药品的不同作用：
——通过药效学或常规采用的临床疗效指标，用参比制剂进行疗效定量研究，以评价有效性；
——从一个适应证不能直接外推到另一个适应证。
c）对于拟定长期或者终生使用的药品，为评价有效性、安全性和顺应性，疗程需持续几个月。
4.2.2 有效性和安全性研究
以下四种不同的研究方法可以相互交叉。与标准治疗进行比较，包括与已上市的常释制剂或与安慰剂进行比较是可能先后进行的两个主要方法。但是，与另一已认知的药物或者与一个不同的已上市缓释制剂相比较是两个另外可行的研究方法。
a） 与标准治疗，包括已上市的常释制剂比较：
——通常在等剂量的基础上在两制剂间进行比较，目的在于证明缓释制剂的等效或者优效；该方法有一定难度并具有下列缺点：
——需要具有足够把握度的研究，使两制剂疗效差异和比率的置信区间窄（不仅仅是差异没有统计学意义），以证明治疗等效；
——证明的等效仅与研究剂量相关。
b）与安慰剂比较：
在下述情况下与安慰剂比较特别适宜：
——当难以与活性成份进行治疗等效研究时，可以清楚地证明治疗的有效性，
——证明单剂和/或多剂给药治疗作用持续的时间，
——正确评价不良反应的重要性。
c） 与其它已上市药物比较：
为评价缓释制剂新产品（例如，硝酸甘油或可乐定透皮系统），与已知安全有效的其它活性药物比较可能有益甚至必需，尤其是与作用方式相关的创新制剂。
d）与一个不同的已上市缓释制剂进行比较：
本研究适用于上述难以证明两制剂治疗等效者（参见上述（a））。
4.2.3 安全性研究
应考虑的安全性包括全身不良反应和局部刺激或致敏作用，并且可能需要进行额外的患者安全性试验。
除非已有评价，否则在正常使用情况下，必须进行观察全身不良反应的额外研究；当新剂型具有较少的不良反应时这一点可另行考虑。
局部不良反应的具体研究也包括对含或不含活性成份的给药系统的研究。
