从临床试验看当前抗阿尔茨海默病药物研发趋势

审评四部审评八室  赵建中

    阿尔茨海默病（Alzheimer’s  disease, AD）是最常见的老年期痴呆类型，随着年龄的增长，阿尔茨海默病的发病率急剧上升，65岁以上老年人的患病率为1％－5％，85岁以上达到20－40％。阿尔茨海默病病残、病死率高，病程比较长，医疗和照料负担重，给社会和家庭带来沉重负担，至今尚无非常有效的治疗药物。阿尔茨海默病的治疗和护理费用昂贵，英国每年用于阿尔茨海默病医护的费用为110亿美元，而美国更高达839亿美元，迫切需要找寻防治阿尔茨海默病的有效方法。此类药物的研发在国内外也非常活跃，并取得了一定的进展。 本文仅从近期临床试验的情况就此类药物的研发趋势作一个简单概述。
    一、继续寻找新的胆碱脂酶抑制剂
   阿尔茨海默病患者基底节前脑胆碱能神经元损伤，使乙酰胆碱的合成及摄取减少，病变早期记忆损害与乙酰胆碱递质减少呈正相关，由此构成了胆碱脂酶抑制治疗的理论依据，可通过抑制突出间隙的胆碱脂酶活性，阻止乙酰胆碱分解，增加和延长胆碱脂酶活性。目前，胆碱脂酶抑制剂是阿尔茨海默病治疗的一线药物，为轻中度阿尔茨海默病患者的标准治疗药物。主要包括他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）、石杉碱甲（huperzine）等。在现有各种胆碱脂酶抑制剂之间，作用效果无显著差别。其中，他克林由于肝脏毒性较大现已弃用。目前仍在探索新的胆碱脂酶抑制剂。
    二、开发新作用靶点的药物
    1、N－甲基－D－天冬氨酸受体拮抗剂
   谷氨酸盐是中枢神经系统内最丰富的兴奋性神经递质，可激活对钙离子高度通透的电压依赖型N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体，导致细胞内钙超载而损伤神经元。美金刚（menantine）是一种低亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，可以抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。在欧洲和美国是唯一被批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病的药物。处于研发阶段的NMDA类药物还有Eliprodil、Aptiganel、Dexanabinol、CP-101606等。
    2．抗β－淀粉样蛋白治疗
    淀粉样蛋白假说认为，β－淀粉样蛋白是由β－淀粉样蛋白前体（APP）经过β和γ分泌酶酶解而产生，β－淀粉样蛋白前体经过α分泌酶酶解则形成可被清除的可溶性产物。Aβ在脑中集聚形成老年斑，引起神经元退变，是阿尔茨海默病发病的起始因素。因此，阻止淀粉样蛋白的合成、聚集和沉积是阿尔茨海默病的有效治疗途径。目前处于临床研究阶段的药物有Hpenscrine(Axonya公司)、Clioquinol(Prana Biolechnology公司)、Alzhemed(Neunechem公司)等。
 （1）分泌酶抑制剂治疗 增强α分泌酶活性，抑制β和γ分泌酶活性能减少Aβ生成，达到治疗目的。有研究报道他沙利定（talsaclidine）可增强α分泌酶对β－淀粉样蛋白前体的处理。目前已获得多种γ分泌酶抑制剂，例如LY-411,575、DAPT等。
    （2）免疫治疗  Aβ免疫疗法是目前最新和最引人瞩目的方法之一，旨在延缓或清除脑组织中的Aβ聚集。分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。主动免疫治疗已完成I期临床试验,II期临床试验因6％的受试者发生无菌性脑膜脑炎而中止。已有资料表明，产生抗Aβ抗体的阿尔茨海默病患者，在治疗1年后，认知功能的衰退可完全停止，与血清抗体水平呈正相关，抗体产生很少或无的患者则认知功能显著降低。被动免疫治疗：中枢神经系统存在溶解形式的Aβ，外周给予抗Aβ抗体可中和血液中的Aβ，改变其分布，并帮助Aβ从脑组织内向外周转移，实现治疗作用。目前正在进行1期临床试验。
     3．tau蛋白去磷酸化治疗  根据现有研究，tau蛋白磷酸化与痴呆程度有直接关系，tau蛋白具有组装和维持微管结构的功能，去磷酸化能使异常tau蛋白恢复正常。可通过提高蛋白磷酸酶活性而实现治疗作用。以tau蛋白作为阿尔茨海默病治疗靶点已经提出许多机制：抑制tau蛋白磷酸化，促进tau蛋白脱磷酸化，组织tau蛋白聚集，加速tau蛋白解聚，增加tau蛋白从中枢神经系统清除，抑制tau蛋白的下游作用。但此类药物还多处于实验室阶段，仅少数进入了临床试验如PDB3。
    三、抗精神病药物在阿尔茨海默病治疗中的应用
    阿尔茨海默病患者常伴有神经心理症状，例如激惹、妄想和精神症状，这些痴呆行为和精神症状正式痴呆患者最为痛苦的表现，对患者本人及其亲属影响巨大，往往造成极大的社会和经济负担。症状严重的需要联用抗精神病药物以控制阿尔茨海默病伴发的痴呆行为和精神症状。主要治疗药物有抗精神病药物、抗抑郁药和抗焦虑药。利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）是目前临床应用较为有效的抗精神病药物，但可能增加卒中的风险。西酞普兰（citalopram）和舍曲林（sertraline）等抗抑郁药对痴呆患者的抑郁有一定疗效。新一代的抗精神病药物仍然在进行着治疗阿尔茨海默病精神症状的临床研究。
    四、上市抗阿尔茨海默病药物适应症的延伸和扩大
    已批准用于阿尔茨海默病治疗的药物主要为胆碱酯酶抑制剂和美金刚，但两者的适应症又有所区别：胆碱酯酶抑制剂仅用于轻中度阿尔茨海默病，而美金刚是用于中重度到重度阿尔茨海默病。但这种区分不久将可能打破，多萘哌齐等胆碱酯酶抑制剂已尝试进行中重度到重度阿尔茨海默病的治疗，美金刚也在进行轻中度病人的临床试验。还有部分药物进行了治疗轻度认知受损（MCI）的尝试，但未取得明显效果。另外，除了阿尔茨海默病外，这些药物还在探索血管性痴呆、帕金森病和精神病所致认知损害的治疗，并取得了积极的结果，适应症有望进一步扩大。
    五、联合用药的探索
    阿尔茨海默病病因复杂，多种药物联合使用应当是合理而有效的选择。联合用药可以对疾病的多种致病途径实现同时干预，并可在较低剂量达到治疗作用。已有临床证据表明，美金刚与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合应用具有协同作用，耐受性良好，无严重不良反应。胆碱脂酶抑制剂与抗精神病药联合应用也是一个方向， 在不同疾病阶段，患者的行为及精神状态差别很大，可以出现各种行为和神经心理异常，利培酮、舍曲林、奋乃进、安定等均有临床试验报道。
    对阿尔茨海默病治疗药物的探索是多方面的，也是富有成效的，相信通过不断的努力，困扰老年人并给整个家庭和社会带来沉重负担的阿尔茨海默病能够得到有效的治疗。