抗皮肤感染外用药物临床试验设计与评价的一般考虑

审评三部  谢松梅   杨进波    刘伦飞

摘要：本文针对皮肤感染性疾病的特点及皮肤外用药物局部给药局部起效的作用特点，探讨皮肤局部外用抗感染药物临床试验设计时应考虑的要素，以期为国内该类药物的研发及临床评价提供参考。
关键词：皮肤感染；外用制剂；临床试验；设计；评价

    皮肤是人体内最大的器官，皮肤感染是皮肤科的常见病、多发病。在各种感染性皮肤病中，由于部分皮肤感染仅局部用药即可收到很好疗效，且皮肤局部抗感染药物还具有在皮肤感染部位可保持较高浓度而较少受体内代谢影响、全身吸收少，副作用小，药物之间相互作用少见等诸多优点，从而使皮肤外用抗感染药物始终成为皮肤科药物研发的热点。然而至今，国内外尚无有关该类药物临床试验设计方面的指导性建议。
   因此，本文将针对皮肤感染性疾病的特点、皮肤外用药物局部给药局部起效的作用特点，探讨皮肤局部外用抗感染药物临床试验设计时应考虑的问题，以期为该类药物研发和临床评价提供参考。
1. 皮肤及皮肤软组织感染性疾病的分类
    由于皮肤及皮肤软组织感染的巨大多样性，对每一种感染都进行研究较为困难。此外，由于多数皮肤感染可能由同一种致病菌引起，而相同的病症也常采用相同抗菌药进行治疗，因此，临床试验中通常将皮肤及皮肤软组织感染疾病分为以下两大类进行研究：
    ① 单纯性皮肤及浅表皮肤感染：包括单一脓肿、脓疱病、疖肿、蜂窝组织炎 。
    ② 复杂性皮肤及皮肤软组织感染：包括深层软组织感染、需进行复杂的外科介入治疗的感染以及那些可能使治疗过程变得异常复杂的危险病症。
2.  进行临床试验前应具备的条件
    一个新的抗感染药物在进入临床试验前，应获得以下数据：微生物学数据、药理学和毒理学数据、药学数据。这些数据应足以证明药物在所推荐人体研究中的安全性和有效性是可以接受的。
3.  临床试验设计的具体考虑
3.1  I期耐受性和药代动力学试验
3.1.1  耐受性试验
   由于药物浓度、剂型、药物应用部位、药物应用面积以及药物作用于皮肤的时间等是影响药物经皮肤吸收的主要因素，因此，进行I期耐受性试验中的剂量探索试验应主要针对药物浓度的大小进行，并以此确定研究药物外用的安全有效浓度。
   此期需注意：①同时注意药物透皮吸收而引起的全身反应，必要时需作相应的临床和实验室检查；② 同时观察外用药物基质引起的局部和全身反应。
3.1.2  药代动力学试验
   药代动力学试验应揭示出，在规定剂型、浓度和剂量下，试验药物渗透入皮肤或浅表皮肤组织的情况或者其他有效的标记物显示在足够时间内有足够数量的药物到达并保持在皮肤和浅表皮肤组织中，使其等于或高于预期的针对敏感致病菌的MIC90浓度。
   此期应观察：a.给药间期能否维持感染部位有效的抗菌浓度，以判断该药物能否达到抗微生物治疗的目标；b.药物透皮吸收后的血药浓度以及药物在体内的代谢情况。
3.2  II和III期临床试验
   最好选择多中心、随机、对照、盲法设计的临床试验，采用合理的统计学方法进行统计分析。试验应包括足够数量的每种类型的感染患者。对于一般的细菌、真菌感染，应有一定比例的临床可评价患者具有微生物学上的可评价价值（菌培养阳性率）。
   新药研究中，如仅进行了一或两个特殊病原体引起的单纯皮肤和皮肤软组织感染的研究，则其适应症仅用于试验所证实的特殊病原体引起的感染。
   对于临床总体可评价的以及临床和微生物可评价的患者，数据分析应能从总体上确定治疗成功的比例。同样，数据分析应在具有临床学和微生物学评价意义的病例中建立临床疗效与抗微生物疗效之间的相关关系。
3.2.1  病例纳入标准
   入选患者所患感染的类型应与拟定适应症中所包括的感染类型一致；应包括男性及女性病人；开始治疗前，应提取所有受试者的微生物样本，并证实该菌对试验药物敏感。
   试验期间，禁止入选患者在治疗区域应用任何外用制剂（包括化妆品、唇膏、保湿剂、防晒霜等），以免影响疗效和安全性的评价。
   应详细描述受试者的感染情况，以便更好地了解受试者感染的具体情况，如：感染的解剖学部位、面积、深度、程度（包括红斑、肿胀、疼痛、浸润程度及局部发热情况等）、原因、伴随疾病情况（如：糖尿病等）等，以助于评价
3.2.2  病例排除标准
   以下病例需排除受试：
 ① 经过精心局部护理（如轻微皮肤感染）一般可治愈的感染。
② 由于许多皮肤及皮下组织感染（如丹毒）的感染部位不易取到标本，因此在没有微生物学检查（阳性培养）的情况下，单纯靠临床表现不足以评价接受过局部抗感染治疗疗效的患者。
③ 伴有皮肤和深部皮下组织感染（如蜂窝织炎）或有发热等全身症状，单独用试验药局部治疗不能控制病情，需系统用药者。
④ 对于复杂的皮肤感染，一些临床情况导致难以解释药物反应（如湿疹继发感染时，既使在成功消除了微生物后的相当长时期内，炎症都无法消退。类似的情况还有合并接触性皮炎、固定型药疹等过敏性皮肤病或其他严重的泛发的皮肤病时，均可能影响药物的安全性和有效性评价），或者药物反应发生了变化（如发生免疫损害的患者），这些患者均不应入选。
⑤ 具有临床和微生物学指征的皮肤和皮肤附属器感染，如果患者没有治疗前的微生物学检查结果，应被排除。但治疗中阴性结果不作为终止病例的条件，该患者仍可用于进行临床评价。
3.2.3  对照药的选择
    多选择具有相同适应症、给药途径和剂型，且其最好是目前治疗该适应症疗效和安全性最好的阳性药物作对照。
     但如果已上市品种中尚缺乏相同给药途径和剂型的药物，则采用不同给药途径和剂型的对照药物也是可以考虑的，如，可以将研究的局部用药与已经批准的一线口服药进行比较。欲通过这种方法进行比较时，应首先进行恰当的研究设计以解决诸如合理设盲之类的问题。
    如选择已上市的阳性对照药，则应考虑到阳性对照药的疗效是否和以往一样，是否存在由于耐药疗效已经下降的情况，以免影响结果判断。
3.2.4 最短治疗周期
    治疗时间的长短依据不同的情况而有所不同，治疗过程应根据合理的临床前数据和适应症的病程来选择。
3.2.5  评价时间点及关注内容：
    评价时间点应包括治疗前访视、治疗中访视、治疗结束时访视及治疗后随访。
    治疗中评价的次数和时间取决于试验药物以及临床诊断疾病的特点。
    治疗结束后的随访时间应在试验药物的组织浓度低于预期病原体的MICs值后的至少七天时，因此对于大多数抗感染药物来说，治疗后效果随访的观察窗应定在治疗完成后的7－14天。对于那些完成治疗后的数天内组织的药物浓度仍保持较高水平的药物来说，14－21天更为合适。 
    评价时应注意：
a. 各时间点的临床评价都应在访视中进行，且应同时进行研究者和患者两方面的临床评价。
b. 需要进行微生物学的疗效评价，所有患者均应在访视中进行微生物样品的取样。如果皮肤感染已经痊愈并且无法取得微生物样品，这种患者应被看作为感染消除。进行微生物培养时，需要着重关注抗药性的产生。因此，对分离出的病原体进行培养时应进行药物敏感试验。
c.治疗结束时需注意：病人接受治疗的疗程应在规定时间的80～120％之间。但当患者的治疗时间超出试验方案确定时间的120％时，这种病例应被看作失去评估价值的病例。但如果发现治疗时间的延长（超过规定时程的120％）是常见现象，则可能需要重新制定一个更长的治疗疗程 。 
3.2.6  疗效评价：
    评价标准为治愈（或微生物学消除）和未治愈（未消除）。
    治愈和未治愈包括临床和微生物学两方面，如果临床学得到治愈并且微生物学实现病原体消除，则可认定为彻底治愈。所有的其他综合结果则被看作治疗失败。大部分病例的临床学疗效和微生物学疗效是一致的，若出现不一致的情况应有科学合理的解释。不一致的情况有以下两种：
a．临床治愈/微生物学未治愈
这种情况应考虑在阳性培养试验中检测到的是真正的病原体还是定植菌或外来污染物。
b. 临床未治愈/微生物学治愈
    在复杂皮肤及皮肤附属器感染中，由于一些伴随皮肤疾病和引起炎症的成分给临床的充分评价带来很大困难。如果出现这种情况，应考虑延长治疗后的随访时间。
    所有治疗失败的病例都应重复进行培养鉴定和药物敏感性试验，尤其是容易产生抗药性的时候。
3.2.7  安全性评价
    安全性评价应与已上市对照药比较，且可参考已上市同类药物现有的安全性问题来观察和评价新药的安全性，局部外用抗感染药物还应观察光毒性、刺激性、过敏性等安全性问题。
    医生和患者应分别对安全性进行评估。
    此外，微生物可能出现的耐药性问题应作为安全性问题提出，风险利益比评价时应考虑上市后出现耐药性的普遍性。
   参考文献：
1. Guidance for Industry：Uncomplicated and complicated Skin and Skin Structure Infections－Developing Antimicrobial drug for Treatment. July 1998
2. Guidance for Industry：Developing Antimicrobial Drugs－General Considerations For Clinical Trials. July 1998
3.  Guidance for Industry：Evaluating Clinical Studies of Antimicrobials in the Division of Anti－infective of Drug Products. February 1997

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