对化学药物口服改剂型品种临床试验风险控制的认识

审评四部审评七室 王涛

    在国内，改变国内已上市销售化学药品口服制剂剂型、不改变给药途径的剂型改变是常见的注册现象。此种剂型改变情况较为复杂。为便于管理与控制口服制剂改剂型的风险，从药代动力学角度将此类改变分为两类情况：一类情况为不期望改变药物的药代动力学行为，而仅在于增加一种新的口服剂型，如普通片剂改为普通胶囊剂等。另一种是通过改变药物的药代动力学行为，来满足临床立题的需要。
    对于不期望改变药代动力学行为，但改变上市药品剂型情况，其研发目的是替代已上市销售品种。为保证新剂型药物与已上市药物治疗等效，一般应以上市剂型品种为参比制剂进行生物等效性研究。通过新剂型药物与上市剂型的全身暴露情况的比较，来考察新剂型中的活性药物或活性基团，是否显示了与参比制剂相同的吸收速度和程度，从而对新剂型是否具有与已上市品种的互换性进行评价。目前，对于不改变药代动力学行为的口服固体制剂改剂型情况，申办人提供的临床试验资料通常为空腹状态下单剂量的生物等效性试验。但是，在一些情况下，仅依据上述空腹状态下进行的生物等效性试验就能得出可替换上市剂型的结论尚有待商榷。
    本文重点就不改变药代动力学行为的改剂型情况进行讨论。改变药代动力学行为的改剂型情况不在此赘述，另文讨论。
    口服给药局部起效的状况，本文不进行讨论。
一、剂型转换临床试验的基本考虑
    口服制剂临床常见有两种形式，一种是常释制剂间的剂型转换，一种是缓释制剂间的剂型转换。两种情况的临床试验要求有所不同。
（一）常释制剂间转换的临床试验基本要求
    对于常见的口服制剂改剂型情况，如普通片剂与胶囊剂的转换，由于属简单的剂型转换，一般具有以下特点：（1）新剂型的规格一般依据已上市剂型的规格进行设计，其主药含量相同；（2）新剂型辅料与上市品种辅料可能有显著的不同；（3）新剂型与上市剂型工艺不同。由于处方与工艺的不同，新剂型中主药的溶出和吸收可能与上市品种不同。而且，食物对两种剂型中主药的溶出和吸收的影响也可能不同。
    基于此，通常需要进行空腹状态下单剂量药代动力学试验。如果食物促进或影响药物吸收，应进行进食条件下生物等效性研究。如果说明书适应症项下有进食时或空腹时服用，应进行相应的生物等效性研究。
    如果有多个申报规格，也可仅进行一个规格的生物等效性研究，但同时应满足下述条件：（1）同一企业生产出的产品，并且工艺相同；（2）不同规格间处方组成相同；（3）活性成份与辅料量的比例相同；或者活性物质的量较少（如<5%），辅料间比例相同；（4）不同规格的试验药物溶出曲线一致；（5）在治疗剂量范围内，药物呈现线形药代特点。
    在一些如存在生物分析方面困难等情况下，可能采用高于批准剂量的单剂量研究是适宜的。
（二）缓释制剂间转换的临床试验基本要求
    对于缓释制剂剂型间的转换，或仿制缓释制剂情况，控释辅料或控释的机制可能不同，食物对药物的释放或吸收也可能不同。
    为证实缓释制剂与上市品种一致，应进行空腹状态下单次给药的生物利用度研究，以显示试验药具有与参比制剂相同的缓释特征。同时，为防止试验药中活性药物有意外释放（突释）的可能，通常需要进行高脂饮食状态下的生物利用度试验，以提示食物对两种处方的影响相当。由于单剂量研究具有更高的敏感性，通常不推荐进行多次给药的生物利用度研究，即使在非线性药代情况下也不推荐。在一些特殊情况下，多次给药可以作为单次给药时的有益补充，以提示试验药物与参比制剂在稳态时等效。
    基于上述，通常需要在空腹状态下进行单剂量生物等效性研究，规格建议采用最高规格。同时需要在进餐条件下进行生物等效性研究（以确保没有突释现象），规格采用建议采用最高规格。
    如果缓释制剂与上市品种的控释辅料或机制不同，但体外显示相同的溶出曲线，在显示两者生物等效性前提下，可认为两种产品是同类制剂，并在本质上具有一致性。如果两种产品的控释辅料或机制不同，且体外溶出曲线也不相同，应进行相应的临床试验。
    对于多个规格，一般情况应在空腹状态下进行各个规格的单剂量研究。如果多个规格溶出曲线一致，下列情况下仅进行高规格单剂量研究也是可以接受的：（1）线性药代动力学；（2）小规格处方组成比例与大规格一致；（3）包含有同质微囊的处方。对于除上述情况外的其他情况，尚需要具体问题具体分析。
（三）其他考虑
    在设计研究药物临床试验计划时，还应考虑下述情况：是否是非线性药代情况；是否属治疗窗窄药物；是否是高变异药物；试验药物与参比制剂是否符合要求。限于篇幅，在此仅就参比制剂的一般要求进行说明。
      一般情况下，参比制剂应选择原创品种。在欧盟要求更为严格，要求参比制剂必需来源欧洲国家的原创品种。世界卫生组织也就参比制剂情况进行了推荐，建议参比制剂使用原创品种，并且原创品种必需来源于药政管理较为严格的市场，仿制药不能作为原创品种。在原创品种不可获取时，市场主导产品也可作为参比制剂，但其有效性、安全性和质量可控必需已经确立。 基于上述，建议参比制剂先用原创品种，在原创品种不可获取时，应选择安全、有效、质量可控已经确立的品种。
二、可能的风险控制
        对于不期望改变药代动力学行为，但改变上市药品剂型，不改变用药途径情况，现有法规框架下，仅进行空腹状态下生物等效性研究可能存在一定风险。
        在常释制剂间的剂型间转换，新剂型辅料与上市品种辅料可能有显著的不同，而且工艺不同。由于处方与工艺的不同，新剂型中主药的溶出和吸收可能与上市品种不同，食物对两种剂型中主药的溶出和吸收的影响也可能不同。所以，如果食物影响了主药的溶出与吸收，尚需要进行进餐状态下的生物等效性研究；如不进行相应地研究，可能在疗效与安全性方面存在问题。
    对于缓释制剂的剂型间转换，由于控释辅料或控释的机制可能不同，食物对药物的释放或吸收也可能不同。通常需要在空腹状态下进行单剂量生物等效性研究，同时需要在进餐条件下进行生物等效性研究，以确保没有突释现象。如不进行进餐条件下生物等效性，尚不清楚在复杂的临床应用过程中，是否会具有与上市制剂具有相同的疗效与安全性，也不能保证没有突释现象。
    对于申报多个规格问题，如果仅进行一个规格的生物等效性试验，尚需要考察其他规格是否具备免生物等效性基础。
    为有效控制此类药在安全有效性方面的可能风险，建议在制订临床试验计划时对上述情况进行考察。
    以上为个人观点，供讨论与交流。
参考文献
        1. Antila S.,Regulation documentation requirements, WHO training workshop on pharmaceutical quality ,good manufacturing practice ＆ bioequivalence. Kiev, 2005,10,3-7 .
        2. FDA: Guidance for Industry:Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products—General Considerations(Revision 1).
        3. EMEA: Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation) .