抗结核药物固定剂量复方制剂立题与临床试验的一般考虑

熊燃  赵明

摘要：结合审评实践中发现的问题，初步探讨抗结核药物复方制剂的立题与临床试验中应考虑的问题。
关键词：结核药物复方制剂  临床试验
    抗结核药物固定剂量复方（fixed-dose combination，FDC）制剂具有提高病人依从性、减少耐药产生等优点，WHO推荐FDC用于抗结核治疗。由于结核杆菌的易耐药性，结核病的易复发性，目前国外不断有新的抗结核药物FDC进行研发。国内目前申报抗结核药物FDC尚存在一些问题，本文探讨了抗结核药物FDC临床试验中一般需要考虑的问题。
1.立题合理性
1.1 新复方
决定抗结核药物是否可开发为FDC，应有如下考虑：是否增加了疗效、减少毒性、减少药物的耐药性、提高依从性、方便使用。应有足够临床前试验依据说明立题合理性。
需考虑的要素：
①必需考虑的三个要点为：单个抗结核药物的安全有效性；同时服用多个抗结核药物的安全有效性；组成FDC后各活性成分可能的相互作用。
②药物适合的PK及理化特性：组方的各成分如果PK不同可能会出现一些问题，例如，长和短的半衰期组合的药物可能容易导致耐药性的产生，尤其在长期治疗中；FDC中的成分应该有化学和物理的相容性。
③耐药性研究：在整个开发过程中除需了解结核杆菌对单个抗结核药物的耐药性，还应对新FDC进行耐药性研究。在开发抗结核药物的缓释制剂时，除需要有与原剂型比较的疗效及安全性的试验数据外，还应考虑缓释制剂对人体药代的改变是否可能引起耐药产生。如结核杆菌可因亚抑菌浓度及抗生素后效应造成结核菌的耐药。
④儿科的FDC剂型不同于成人，一些特殊问题需要考虑：口味、剂量、毒性和食物要求。
1.1 已上市复方
申报国内上市FDC，如使用剂量与上市FDC的用量相比发生了改变，应有足够临床前试验依据说明用量改变后对安全性有效性无影响。
申报国外上市的复方制剂，应考虑是否为国内公认的治疗方案，用法用量是否适宜国内目标人群。
2 开发FDC的4种情况
A：开发活性成分与已上市FDC相同的制剂（化药注册分类5、6类、3.2类）
B: FDC中的活性成分已被很好研究，各成分联合用药的有效安全性已很清楚；FDC中的服用剂量与单个成分的服用剂量相同；
C: FDC中的各活性成分的安全有效性很清楚，但联合用药的安全有效性还未建立，或者，两个或更多的活性成分联合使用的安全有效性很清楚，但改变了用药剂量；
D: 一个或更多的新化合物组成的FDC。
3 临床研究
3.1药代动力学研究
3.1.1生物等效性研究：申请化药注册5类（不包括特殊剂型）、6类，上述归类B的FDC（FDC组方应为国内外公认的抗结核药治疗方案）。
研究设计：参比制剂应使用原创品种，在原创品种不可获取时，市场主导产品也可作为参比制剂，但其有效性、安全性和质量可控必需已经确立；在交叉设计中，半衰期决定清洗期，一个FDC产品，应选择其中一个抗结核药物半衰期最长的决定其清洗期。对于半衰期变化很大的抗结核药物，应选择半衰期的上限决定其洗期。对于半衰期长的药物，清洗期应较长。
受试者：当药物PK变化有很大特点时，需要增加受试者数量。
特别需注意利福平生物等效性：原料及生产工艺可影响利福平质量及晶形改变，产生无效晶形，因此应确保新制剂与上市的利福平有效晶形具有生物等效性。
禁食和进食条件下的生物等效性研究：
通常的生物等效性试验在空腹状态进行。但食物对两种剂型中主药的溶出和吸收的影响也可能不同。部分抗结核药物需在餐后服用，说明食物对其吸收有影响，此时需对受试制剂进行进餐状态下的生物等效性研究。如不进行相应研究，可能带来疗效及安全性方面的问题。
3.1.2 除生物等效性外的药代动力学研究
申报C类（FDC中的各活性成分的安全有效性很清楚，但联合用药的安全有效性还没建立，或者，两个或更多的活性成分联合使用的安全有效性很清楚，但改变了用药剂量）及D类（一个或更多的新化合物组成的FDC）：属新的复方制剂，应通过PK及药效学研究说明药物之间的相互关系，剂量耐受范围等方面的信息。
3.2临床试验
3.2.1适用类别：上述C、D类新复方制剂
3.2.2应有充分的临床前试验数据支持新的抗结核药物FDC开发的必要性：
①临床前数据（如历史数据包括单剂量使用、PK数据、动物数据、体外微生物学数据等）应充分说明复方的合理性；
②组成FDC后安全有效性不应该降低；当存在潜在的药物相互作用或叠加的毒性，则在临床有效性研究之前，应进行临床前的毒性研究、临床安全性研究和剂量范围研究；
③应考虑通过PK及药效学研究了解药物浓度与疗效关系，以及各成分间药物有利及不利的相互作用关系；
3.2.3临床试验原则：
一般应考虑通过充分对照的临床研究证实每一种成分组成FDC后的优点；当新的FDC中剂量较原来联合用药中的剂量发生改变，应进行临床研究说明该剂量的有效安全性与原单药联合用药剂量相比的合理性；
临床试验应当说明是否为非劣效、等效或优效研究，在临床研究方案中应有充分理由说明该复方的合理性，例如，一个三种成分组成的FDC与已上市的2种成分组成的FDC相比，应说明前者优效于后者，如果与已被认可的治疗方法相比，至少应显示其非劣效性。
3.2.4 受试者选择
选择受试者时需考虑结核感染的类型，痰菌阴性或阳性，是否合并HIV感染。对耐药结核的患者，若既往对复方中的某单个抗结核药物耐药，则不宜纳入试验中。
3.2.5 盲法
    盲法可减少试验中偏倚的产生，但抗结核药物一般按公斤体重给药，结核病还需多种抗结核药物联合治疗，这样会增加受试者服药数量的负担，有时难以实施盲法。此时应在方案中详细说明，并尽量保持主要疗效指标的客观性。
3.2.6临床试验终点的选择
在方案设计计划时，应该选择与适应症相关的临床和微生物学终点。由于结核杆菌有易耐药性，结核病有易复发的特点，因此将抗结核治疗后的失败率或/和复发率作为主要终点指标也是可接受的。应规定在治疗中或治疗结束时对出现的失败病例是否改变原试验方案，并对改变后的试验方案是否合理进行评估。
3.2.7 随访期限
抗结核药物治疗时间长，临床方案应考虑足够治疗时限，临床试验中的随访期限应足够长，以充分评估停止治疗后再发的危险以及不良事件的发生。由于结核杆菌在治疗结束后数年有复发的可能，因此抗结核药物FDC临床试验的随访期限大多在24个月以上。
3.2.8 对照药
    根据新的FDC特点，对照药可为单药联合或复方，但治疗方案应为国内公认的抗结核治疗方案，并有良好安全有效性。
举例：抗结核药物FDC临床试验
文献资料表明国外对抗结核FDC临床试验的设计大体一致，现以FDA批准上市的 “卫非特”（含异胭肼、利福平及吡嗪酰胺）临床试验说明抗结核药物FDC临床试验特点。此项研究为随机、开放、阳性平行对照的临床试验。试验组及对照组各纳入118例及123例肺结核患者。在强化期，对照组为异胭肼、利福平及吡嗪酰胺三个单药联用56天，体重小于50kg者予异胭肼300mg、利福平450mg及吡嗪酰胺1500mg，体重大于50kg者予异胭肼300mg、利福平600mg及吡嗪酰胺2000mg。试验组按公斤体重不同服用4、5、6片卫非特56天； 巩固期，试验组与对照组均服用异胭肼及利福平（体重小于50kg者予异胭肼300mg、利福平450mg，体重大于50kg者予异胭肼300mg、利福平600mg）共4个月。随访了从治疗结束到结束后30个月的复发率，在治疗2～6个月及随访期间两组痰菌阴性率无统计学差异。
从上述试验中可看出，由于考虑按公斤体重服药以及服药负担，仅能采用开放临床试验；强化期试验组及对照组分别使用FDC及单药联合治疗，而巩固期两组均采用异胭肼＋利福平单药联合，方案符合国际上公认的治疗方案；两组随访期限平均都在2年以上，观察了受试者的复发率及两组受试者痰菌阴性率。

参考文献：
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