抗菌药物临床试验“细菌培养阳性率”的调研和分析

                           审评三部 杨进波 赵明 谢松梅 李娅杰 赵德恒

摘要：我国1988年《抗菌药物临床试验指导原则》中将抗菌药物临床试验入选病例“细菌培养阳性率”定为80％，引起了业内很多争议。本文参考国内外相关文献，并结合临床实践，对此要求进行了详细的调研和分析，并提出几点建议，敬请广大同行批评指正。
关键词：抗菌药物；临床试验；细菌培养阳性率

    我国1988年《抗菌药物临床试验指导原则》中规定：“抗菌药物临床试验的病例选择应经细菌学证实，细菌培养阳性率应达到80％以上”。多年来，这是每一个抗菌药物研发者和临床研究人员在实际工作中都会面临的困惑和难题，无数的研究者也多次提出此要求是否符合临床客观实际情况的置疑。
    本文结合相关的国外指导原则和我国临床实践，对此要求进行了详细的调研和分析，提出以下的几点思考和建议，敬请广大同行批评指正。
一、调研和分析
    我们对FDA、EMEA和日本的抗菌药物指导原则进行了详细的调研，并结合细菌感染性疾病及其临床试验的实际情况进行了分析，初步得到以下几点意见：
    1、国外（如美国FDA）抗菌药物指导原则总论中，未对细菌培养阳性率提出明确的要求。但在各分论中却有不相同的叙述，如：①单纯性淋病：每一入选病例必须都有淋球菌感染的证据，即细菌培养阳性率需达到100％；②复杂性皮肤感染：可评估的有微生物学证据的病例至少要达到70％；③慢性支气管炎急性加重：对细菌学证据未提出明确要求，但仍强调对每一受试者均应当进行微生物学研究。
    由上可知，国外对不同的细菌感染性疾病，入选病例时对其细菌培养的要求并不一致。
    2、结合现实情况分析认为，细菌感染性疾病非常复杂，涉及人体多个系统和组织。而各特定位点的实际感染情况互不相同，甚至差异很大，以及各位点取样方法的不同等原因，会导致临床上各种感染性疾病的细菌培养阳性率并不相同。
    3、而在实际临床实践过程中，对于某些感染性疾病，由于采样的困难、定植细菌的污染以及细菌培养方法学上可能的误差，细菌培养并不一定是所有感染性疾病入选病例最科学和现实的要求。
    在某些疾病的临床试验时，基于伦理学和其他方面的一些考虑，在病例入选时也可以借助症状和体症的判断以及其他一些辅助诊断方法，如X线、内窥镜检查等，这些方法是针对这些疾病非常有效实用的病例入选方法。
    4、此外，从临床试验过程的质量控制上分析，如果某些感染性疾病在临床上达不到80％的细菌学诊断阳性率，但入选病例时为了强制性满足这个条件，会导致选择性地排除受试者的问题。这不符合临床试验随机的统计学要求，将会对整个临床试验带来偏倚。
二、思考和建议
    根据以上调研分析，有以下几点具体的思考和建议：
    1、作为总体的抗菌药物临床试验指导原则，不宜对细菌培养的阳性率提出统一的要求。
    2、但也应认识到，细菌学证据对于抗菌药物疗效的判定有着无法替代的作用，细菌学疗效结果分析是抗菌药物总体疗效判定必不可少也是非常重要的一个部分。
    因此，尽管认为在总体感染性疾病病例入选时不宜对所有感染性疾病的细菌培养阳性率提出笼统和缺乏针对性的要求，但针对每一具体适应症（或病种）应有相关要求和具体的建议，这应根据临床的具体实际来确定。
    3、同时，虽然总体感染性疾病入选病例时不会提出统一的要求，但应在其他相关部分（如疗效评定标准中）专门就细菌学疗效进行了强调，认为所有抗菌药物适应症的确定都应该有满足统计学要求的细菌学证据，并应当对有细菌学证据的受试人群专门进行统计分析。
    上述的观点已在本次起草的“抗菌药物临床试验技术指导原则”中予以体现，该指导原则目前正在征求意见阶段，欢迎广大同仁提出宝贵意见。同时，鉴于细菌感染性疾病的复杂性，建议在该指导原则的基础上，继续制订细菌感染性疾病各分论的相关指导原则，提出有针对性的病例入选条件，以进一步有效指导国内抗菌药物的研发。