我国创新抗菌药物临床试验现状及展望

                                                                                       赵  明
      我国加入WTO后，药物研发已经由单纯的仿制转为创新，而新世纪以来我国已经陆续有多个创新的 1.1类抗菌药物获准进行临床试验，也有多个药物申请生产注册，笔者在具体的审评工作过程中，就所面临的现实问题，本着如何降低临床试验的失败率，减少投入，降低风险的愿望，并结合起草《抗菌药物临床试验技术指导原则》（修订版）的认知，思考我国创新抗菌药物临床试验现状，展望未来发展方向，对研发与评价进行交流。
1  临床试验现状
      我国药物研发已经由单纯的仿制转为早期的完全创新，创新抗菌药物又是研发热点（尤其是注射剂）之一，如何进行创新抗菌药物临床试验，降低试验的失败率，降低整体研发风险，已经成为值得关注的关键问题。笔者总结分析了多个1.1类创新药抗菌物临床试验，对于其深层次的问题，结合在起草《抗菌药物临床试验技术指导原则》（修订版）的认知，认为抗菌物临床试验现状如下。
1．1 验证式理念根深蒂固 探索式理念举步艰难
      自上世纪70年代末期我国陆续开展药物临床试验以来，随着对于药物研发过程的熟悉，对研发规律的理解和实践，特别是实施《GCP》及国际交流的广泛进行，进入本世纪以来，药物临床试验水平有了整体发展，初步做到了药物临床治疗与临床试验的本质区分，试验由不规范到规范，研究者也不断成长。但是，随着创新药物临床试验的开展，这种源于3.1类药物的临床试验模式并非创新药物临床试验的本质体现，临床试验尚未实现由临床验证向临床探索突破，探索式临床试验理念尚未建立，而验证式、作业式的临床试验理念仍然体现于多个1.1类创新抗菌药物的临床试验中，致使临床试验存在着先天性不足，严重影响了研究和评价质量。例如，对于临床试验假设不清晰，未明确表示试验目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，还是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，或者显示试验药的治疗效果不劣于阳性对照药；对于等效界值或非劣效界值的确定缺乏临床依据；对于病种选择，未根据体外药效学、体内药效学（特别是局部感染模型）以及药代研究结果进行综合分析，盲目确定急性鼻窦炎、社区获得性肺炎、肾盂肾炎、痈、蜂窝组织炎等为试验病种等等。因此，创新抗菌药物临床试验理念亟待革新，探索式临床试验亟待建立并逐步完善。虽然我国已经陆续开展了探索式临床试验，但举步艰难，仍面临诸多困难和问题，以下问题应予以关注。
      首先是临床试验的目的性和价值。临床试验要以药物研发的立题为出发点，通过系统的试验来从临床角度体现立题的合理性，证明临床的应用价值，并以说明书的形式来体现研究结果，正确指导临床治疗，最终发挥应有的社会作用。因此，目标的设定、方案的制订和实施、结果的分析与评价等等均应以此为中心进行。
      其次是临床试验的渐进性和不断完善。对于创新药物而言，其化学结构、作用靶点、使用对象、使用方法等均未知，虽然可以借鉴共性规律，但对于创新的个体而言，这些都需要通过探索来确定，通过循证来解决。因而，临床试验应为针对立题目的而进行的全方位的探索性试验，并应结合随时产生的具体问题不断进行调整，而这些又恰恰是不可预测的，必须在研究过程中不断完善，不能寄希望于某项研究或某次调整而实现整个目的，相反却是一系列相互补充相互完善的系统性试验，各个项目的目的和解决的问题可能不尽相同，其设计也需要根据具体的情况不断进行调整，各项试验常会交叉进行。早期试验的规模较小，侧重于探索病种、用药剂量和用法，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据。后期试验侧重于按照早期试验探索出的病种、给药剂量和用法，确证对拟定适应症的有效性和安全性。在这些环节中，既要遵循临床试验的普遍规律，又要在各个方面体现抗菌药物特点。例如，对于研究人群的选择，细菌培养阳性率应有一定的要求；对于剂量，尚应考虑耐药性问题；对于疗效指标，要考虑临床疗效和细菌学疗效，以及二者的统一；对于试验终点，要考虑复发和再感染等问题；对于不良反应，尚应注意观察菌群失调等等。
      再者，不断增强风险意识，尽可能降低风险。创新药物临床试验的风险性极高，试验项目错综复杂，而研究手段又比较单一，特别是国内目前的现状，所面临的风险可能比先进国家进行同品种临床试验要面临的风险更高。因而，重视研发的普遍规律、注重经验积累的同时，尚需真正与时俱进，及时并充分借鉴国际领先的技术要求和结果，友蟹⒌谋局市枰?龇??还?嘁揽糠ü娴脑?蛐砸?螅?钥蒲У奶?热鲜斗缦詹⒔档头缦铡?lt;BR>      最后，不断增强自我评价意识。作为研究者，最了解药物的实际情况，在实事基础上所做出的科学评价对于药物利弊分析、开发导向、应用的定位等等均具有决定性的话语权。一个好的研究者必须同时是一个优秀的评价者。只研究不评价，只罗列数据不进行分析判断，只报告不考虑社会价值等现象层出不穷，并正丧失发现有价值创新药物的良机。
1．2  分期研究制约创新现象明显 全面统筹高效低险能力不足
      创新药物临床试验是一项复杂的系统工程，在起始之初，建立整体的试验思路，确定试验策略，区分不同阶段的任务和研究目的，循序渐进，不断推进，直至实现试验目的。这种整体思路要求必须深入了解试验的全过程，统筹考虑各项研究，提高效率，降低风险。目前临床试验按照Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期进行，阶段性明显，缺陷也非常明显，其主要缺陷在于：1）各期研究之间会出现明显的时间空隙，无形之间延长了整个药物研发的时间；2）在I，II期研究中尚未对药物获得充分了解的情况下，便进入III期临床阶段，而一旦失败，便会造成巨大的损失。因此，制约了探索式临床试验的开展，也不利于创新药物的研发。
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）E8的下图（Figure 1，摘自ICH E8）以图解的方式进行了更直观的阐述，以动态变化来体现研究内容与阶段。其核心是阶段划分并不影响研究目的，同一目的的研究可以贯穿于整个过程。
Figure 1、Correlation between Development Phases and Types of Study

      此外，出于降低风险的根本目的，诸多企业目前正在探索新的临床试验方式。如目前有的公司正在将研发过程转变为认知(Learn)/确证(Confirm)模式，在认知阶段强调通过合理的临床研究方案设计充分全面的研究药物的潜在价值和风险，发现药物每一个可能的治疗领域，找到药物存在的任何安全性问题，以便为确证研究阶段提供最有价值的药物，同时也能够尽量在药物研发的早期停止有安全性问题的药物的研发进程，将损失降低到最小程度。这对临床研究者是严峻的考验。因此，鉴于目前的实际情况，临床研究者迫切需要突破业已习惯的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期研究阶段划分的限制，全面把握整体研发，降低风险，提高效率。这已成为创新抗菌药物临床试验的关键。
1．3 沟通能力薄弱  交流效果不佳
      药品注册申请人、试验研究者和药品管理当局三者之间的沟通对于临床试验尤为重要。截至2005年底，ICH的其Q、S、E三个方面已经有54个技术要求得以实施，这种巨大成功便是充分沟通的结果。我国药品研发企业涉及医学方面的有关药物注册、产品医学观察、临床试验、上市后监测、风险管理等的自身能力薄弱，对于临床试验，不能与临床研究者和药品管理当局就整个试验策略的建立、具体试验方案的制订与实施步骤的确定、结果的分析与评价、结论的判断等各个方面进行充分的沟通交流，多体现为事后的报告。《药品注册管理办法》规定了创新药物的《特殊审评程序》，药品审评中心的星期三咨询制度、会议咨询机制、电话、邮件、函件等都为交流提供了基础，然而，能够有效利用这些渠道且发挥显著作用者寥寥无几。这种现状不利于创新药物的研发。因此，企业应增强自身建设，强化沟通能力，充分利用外部环境，与临床试验研究者以及药品管理当局尽早进行全方位的沟通交流，主导试验，降低风险。
2  临床试验展望
      为适应新形势下创新抗菌药物临床试验的需要，在总结我国抗菌药物临床试验现状的基础上，《抗菌药物临床试验技术指导原则》（修订版）不久将颁布执行。其主要变化如下：1）进一步体现了抗菌药物的特点，强化了微生物实验要求。2）强调了对病种和剂量的早期探索研究、风险意识和自我评价意识。3）对试验人群的选择、安全性有效性的观察提出了具体要求。同时建立了临床疗效、细菌学疗效和综合疗效相辅相成的疗效评价标准，以及全面的安全性评价标准。4)对适应症的确定和说明书的撰写提出了具体要求等。这些变化对于创新抗菌药物临床试验势必产生深远影响。基于此，对于创新抗菌药物而言，预测其临床试验将会在试验的整体考虑、设计的统计要求、试验项目的确立、各项方案的制订、临床药理学的要求、剂量与病种的探索和确证、有效性和安全性指标的建立、评价标准的确定、结果分析、说明书的撰写等各个方面都发生巨大改变，集中体现于以下几点。
      首先，临床研究者的试验理念将会适应创新药的研究需要而发生本质改变，探索式研究理念将贯穿于整个研究过程。研究目的将与药物研发目的紧密结合，试验项目根据研究需要而更加全面和系统，风险管理意识和自我评价意识不断增强。
      其次，临床研究者将会进一步把握临床试验的整体，统筹考虑和分析各项试验。受试者的选择不再过于片面追求细菌培养阳性率，病种选择基于已有的研究结果，剂量确定依赖于探索结果，主要指标及疗效观察以及安全性评价全面体现抗菌药物的特点，适应证依赖于具体的研究病及其结果，研究者对于试验结果的评价意见将会影响对品种的认知。
      再者，作为责任人的研发企业，其自身的临床试验和评价能力不断加强，对于临床试验发挥主导作用，将积极参与到临床试验的各个方面。此外，药品注册申请人、试验研究者和药品管理当局三者之间将紧密围绕研发所涉及的系列问题进行早期的讨论交流，其结果也将影响临床试验。
      提高创新抗菌药物临床试验的成功率，降低开发风险，更好地服务于社会，是药品注册申请人、研究者和药品管理当局共同的责任。以上为个人的一些思考，希望能够发挥一定的作用，促进抗菌药物临床试验的发展。不当之处，请多指正。