治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验的考虑要点

1、背景
      骨质疏松症（osteoporosis, OP）是一种因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类，原发性骨质疏松症又分为妇女绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症和特发性骨质疏松。据统计，全球约有2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病。我国60岁以上老年女性骨质疏松症的患病率约为60%，男性的患病率比女性低10~20%，每年因骨质疏松而发生骨折的约为9.6%，并有逐年增高的趋势。
      骨折是骨质疏松的严重后果, 最常见的部位有椎体、髋部和桡骨远端等处，骨质疏松性骨折大大增加了老年人的病残率和死亡率，严重影响患者的健康状态、生活质量和寿命，并造成较大的社会经济负担。为了更好满足患者的需求，国内外制药企业在此治疗领域不断开展新药的研发。
      本文就治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验的考虑要点进行探讨。
2、药物研发的情况
      目前防治骨质疏松的药物主要分为抗骨吸收药物、促进骨形成药物和具有多重作用的药物。1、抗骨吸收药物：如双膦酸盐类、降钙素类、选择性雌激素受体调节剂、雌激素类等；2、促进骨形成药物：如甲状旁腺激素。3、多重作用药物：如活性维生素D、雷奈酸锶、维生素K等。
      近年来研发较多的药物主要集中在双膦酸盐类药物，其作用机制为降低破骨细胞介导的骨吸收、降低骨转换，对骨形成无直接影响。双膦酸盐主要有第一代的依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；第二代的阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠；第三代的伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、替鲁膦酸钠、利塞膦酸钠等。目前国内已上市的药物有阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、利塞膦酸等。同时，还有其他类药物，包括生物制药领域中在此方面的研究也很活跃，如重组人甲状旁腺素（1-34）等。
3、研究设计时的考虑要点
      本文重点探讨适应症为“绝经后妇女骨质疏松症”的治疗药物临床试验设计需关注的问题。对于创新性药物，应参照相关指导原则进行全面、系统的研究。作为按3.1类申报的新药，研究目的为考察药物在我国患者的安全性、有效性，以及与国外研究结果的差异，因此，可在现有全球研究的基础上，采用科学、合理的研究设计和评价指标进行研究。
      3.1 目标人群
      临床定位于“绝经后妇女的骨质疏松”，除年龄、绝经时间等以外，重要的入选诊断标准之一为，基于DXA（双能X线吸收法）测定，BMD（骨密度）测定结果（推荐脊柱或髋骨）T值≤-2.5SD（骨密度低于健康成人女性的骨峰值的2.5个标准差）。
      临床定位于“治疗骨折风险增大的绝经后妇女的骨质疏松症”，除以上的入选标准外，还应包括其他一些独立因素的骨折危险因素，如：以前发生过骨折、髋部骨折家族史、骨更新率高、体重指数低、吸烟以及酗酒等均为要考虑的最重要的因素。
      3.2 疗效指标
      3.2.1 主要疗效指标：
      骨折是骨质疏松症最严重的临床后果，用药物干预的目的是降低骨折的发生率。作为创新药研究，疗效的终点指标应为降低骨折的发生率，通常需要至少3年的研究数据。作为3.1类的新药，在国外已进行过系统的临床试验证明可降低骨折的发生率，国内临床试验的目的是进行验证性试验，进一步明确我国患者使用的安全性和有效性，故可采用骨密度作为替代指标。但是单独用骨密度作为替代指标以预测骨折风险以及桥接国外研究的价值是有限的，应把与之有关的骨折独立危险因素与骨密度值结合起来，才更有意义。
      骨密度测定值受仪器的精确度以及操作规范的影响，故测定骨密度要严格按照质量控制要求，使骨密度仪的变异性至最小。
      3.2.2 次要疗效指标：
      在评价骨密度改变的同时，还高度推荐以下骨转换的指标作为评价改善骨质疏松及预后的重要依据，作为次要疗效指标进行评价。
      骨形成指标：血清碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OC）、Ⅰ型前胶原C端肽（PICP）、N端肽（PINP）
      骨吸收指标：空腹2小时尿钙/肌酐比值，或血浆抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）及Ⅰ型胶原C端肽（S-CTX），尿吡啶啉（Pyr）和脱氧吡啶啉（d-Pyr），尿Ⅰ型胶原C端肽（U-CTX）和ND端肽
      3.3 研究时间
      以骨密度为疗效终点指标的研究，可根据对药物疗效的预期以及国外临床研究的结果来决定骨密度出现有临床意义的显著提高所需要的时间来设定疗程。不同药物疗程可能不同，通常需要至少6个月。也有研究表明，有些药物需要至少1年的研究，骨密度才出现显著变化。因此，在考虑研究时间时，应结合药物的作用机理和特点，选择能充分体现疗效的时间点作为评价终点时间。
      3.4 对照药物
      必须进行平行组、双盲、安慰剂对照和/或阳性药对照的研究。原则上，应尽量进行安慰剂对照试验。但是，如果有充分的依据，且在试验开始前对非劣效性界值进行了清楚的论证，那么开展与活性对照药进行比较的非劣效性试验也是可以接受的。
      3.5 安全性评价
      除临床试验一般性的安全性评价指标以外，对以下药物的安全性评价还需重点关注以下信息：
      近年国外药品管理部门相继发布了双磷酸盐药物的安全性信息以及修改相关药品说明书的建议。安全性信息主要包括使用双磷酸盐药物后患者出现颌骨坏死、严重肌肉骨骼痛、食管癌及肾功能衰竭等。
      对于雷奈酸锶干混悬剂，由于存在严重超敏反应的风险，欧盟药政管理当局(EMA)于2007年底发布消息，现已修改了产品信息。建议申报单位以及研究者在进行药物临床试验期时，密切观察上述不良反应，制定风险控制计划，并在知情同意书中详细全面的告知患者药品的安全性信息。