M3（R2）支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则（三）

ICH第二进程，于2008年7月25日发布

审评二部  黄芳华（译）

12．其他毒性试验

      如果药物或相关药物以往的非临床或临床试验结果显示有特殊的安全性担忧，进行其他的非临床试验（如确定潜在的生物标记、提供机制信息）是有益的。

13．儿科临床试验

      如果儿科患者入选临床试验，成人用药的安全性资料通常能够提供大部分相关信息，并应在儿科临床试验开始前获得。成人资料的适合性和范围根据药物的具体情况而定。在儿科应用前有大量的成人用药经验可能是不适宜的（如儿科特异性适应症）。

      给药期限合适的成年动物重复毒性试验、安全药理学核心组合试验和遗传毒性标准组合试验的结果应在儿科临床试验开始前提供。与试验中儿科用药人群的年龄和性别相关的生殖毒性试验对于提供直接毒性或生殖毒性风险信息也是很重要的（如生育力和围产期生殖毒性试验）。对于支持男性和青春期前女性的临床试验，胚胎-胎仔生殖毒性试验不重要。

      只有在已有的动物和临床的安全性资料被认为不足以支持儿科试验时，才应考虑进行幼年动物毒性试验的适宜性。一种啮齿类种属通常被认为足够，虽然当证实时非啮齿类种属试验也是合适的。如果幼年动物试验被认为对于进行特殊试验是重要的，则应在该儿科临床试验开始前完成。

      通常，对于在儿科人群中进行短期的药代动力学试验（如1~3次给药）幼年动物毒性试验被认为是不重要的。

      根据药物适应症、儿科人群的年龄，以及来自于成年动物或人体暴露的安全性资料，应考虑在考察有效性和安全性的短期多剂量试验之前提供幼年动物试验结果的必要性。

      关于幼年动物毒性试验进行的时间安排，与临床试验给药期限相关的试验受试者年龄是最重要的考虑因素之一。

      在需进行幼年动物毒性试验的所有情况下，该试验应在儿科患者长期临床试验开始前完成。

有这样的情况，当儿科人群是最主要的人群时，已有的动物试验不足以说明靶器官生殖方面的担忧，非啮齿类幼年动物长期试验是有价值的。在这种情况下，采用合适的起始年龄和动物种属进行的、能涵盖发育阶段的担忧的幼年动物试验是合适的。将标准长期毒性试验和单独幼年动物毒性试验的目的相结合的一个非啮齿类动物长期试验（例如，能涵盖该种属的整个发育阶段的给药12个月的犬试验）是合适的。

      在儿科临床试验的长期暴露前应说明进行致癌性试验的必要性。但是，除非有引起明显担忧的原因（如在多剂量试验中的遗传毒性证据、或者基于机制考虑的前体致癌剂的风险、或者常规毒性试验中的发现），为支持进行儿科临床试验并不推荐进行致癌性试验。

14．免疫毒性

      如ICHS8指导原则（参考12）所述，所有新的人用药物，均应采用标准的毒性试验和当基于证据权衡角度需进行附加的免疫毒性试验，包括来自标准毒性试验中的免疫相关信号，对产生免疫毒性的潜在性进行评价。如果有进行附加的免疫毒性的需要时，这些试验应在大样本患者应用（如Ⅲ期）前完成。

15．光毒性

      与人体暴露相关的光毒性试验是否需进行或进行的时间安排受以下影响：（1）分子的光化学特征（光吸收和光稳定性）；（2）化学相关性化合物的潜在光毒性的信息；（3）组织分布；和（4）提示有光毒性的临床和非临床结果。

      根据药物的物理/化学性质（光反应性、光谱吸收特征和药理类别/SAT），应进行初步的光毒性潜力评价。如果评价提示有潜在的光毒性风险，在其后的临床试验中应采用保护措施。

其后，为进一步提供人用风险信息应进行药物的皮肤和眼睛分布的非临床评价。如果需要，应在大样本受试者应用（Ⅲ期）前进行光毒性潜力的实验评估。

      或者，在非临床或临床试验中进行光毒性潜力的直接评估，以排除眼睛/皮肤分布初步评估试验和临床保护措施的必要性。

      为支持药物开发，啮齿类动物光敏致癌性试验通常被认为无益的，因此通常不推荐进行。如果光敏致癌性风险在病人上可得到充分控制，不要求进行特异性试验，并且在知情同意书或标签中应包含警告性语句。如果认为需进行试验，除啮齿类生物试验以外的方法被认为可用于评估光敏致癌性潜力，并要求在上市前完成。

16．非临床依赖性

      对于有脑组织分布和产生中枢神经系统作用的药物，无论其治疗的适应症，均应考虑进行依赖性评估。非临床试验可支持临床非依赖性潜力评估的设计、药物管理当局的分类/清单和药物标签撰写。

      在药物开发进程中早期收集非临床资料对于确定依赖潜力的初步表现是有用的。这些初步表现可在人首次用药前获得，包括用以确定作用时间的PK/PD特征、与已知依赖性药物化学结构的相似性、受体结合特征、在体非临床试验中的行为药理/临床症状。当这些早期试验显示无依赖性潜力时，可能无需在非临床依赖性敏感模型上进行深入试验。如果该活性物质已显示与已知依赖性方式相关的表现，或当该活性物质有一全新的作用于中枢神经系统的机制时，推荐进行深入的非临床试验以支持大规模的临床试验（如Ⅲ期）。

     当药物在啮齿类动物上的代谢特性、药物作用靶标、药物毒性与人体上的一致时，非临床依赖性评估可在啮齿类动物上进行。灵长类动物仅用于当有明确的证据表明灵长类动物可预测人体依赖性和啮齿类模型不合适时等限制性情况时。为评估依赖性潜力通常完成三个试验：药物辨别试验、自身给药试验以及依赖/戒断性评估。当进行试验时，药物辨别试验、自身给药试验应单独进行。依赖/戒断性评估可合并于重复给药毒性试验恢复期亚组设计中。对于这些非临床依赖性试验，采用一个数倍于拟临床最高暴露量的最高血浆浓度的剂量被认为是合适的。关于进行非临床依赖性评估有区域性的指导原则文件，这些有助于特异性的依赖性试验组合的设计。

17．固定联合用药非临床试验

      本指导原则的本部分仅包含拟用于组合包装或单剂量制剂的联合用药。本部分不包括附加或伴随用药，这些通常不要求进行非临床联合用药试验。联合用药包括：（1）两个或更多个的晚期阶段的实体（定义为有相当临床应用的晚期阶段（即Ⅲ期或更多的临床经验）的化合物）；（2）一个或更多个的晚期阶段的实体，和一个或更多个的早期阶段的实体（定义为有有限的临床经验（即Ⅱ期或更早））；或者（3）一个以上的早期阶段实体。根据不同情况，要求进行动物联合用药试验以支持临床试验。

      为反映联合用药而要求进行的非临床试验，取决于每个实体的毒理学和药代动力学特性、治疗的适应症和拟定的用药人群。通常，对于要求的这些试验，应根据表1中类似研究的时间安排而进行相应时间安排。

      对于包含两个晚期阶段实体的许多联合用药，对于那些有充分的合并用药的临床应用经验者，对固定剂量的联合用药不要求进行非临床试验，除非有与药代动力学相互作用、毒理学相互作用或者安全范围窄等相关的担忧。对于无充分的合并用药的临床经验、但是根据可获得的资料无安全性担忧的两个晚期阶段实体的联合用药，为支持小样本的、短期的临床试验不要求进行非临床试验。但是，在这种情况下，在进行大规模或长期的联合用药试验前，要求进行非临床联合用药试验。

      对于一个晚期阶段实体与一个早期阶段实体的联合，或是两个或更多个早期阶段实体的联合，动物重复给药联合用药试验要求按照药物开发进程相同的时间安排进行，与一个新的活性成分以支持临床试验所要求的相同（见表1）。如果每一个单独组分均已进行过非临床试验，则要求进行与临床试验相同期限、最长至90天的联合用药试验。对于申请上市许可，当每个单独组分均已在非临床试验中进行了充分的评价时，最长90天期限的联合用药试验通常是合适的。根据临床拟用药期限，短于90天的联合用药毒性试验可支持上市许可。

      联合用药试验通常仅限于一种动物种属。

      一个联合用药完整的非临床毒性系统试验的替代方法也是合适的。

      若每个单一药物已根据当前的标准进行了试验，为支持临床试验或上市许可通常不要求进行联合用药的遗传毒性、安全药理学、致癌性试验。当在用药人群入选WOCBP和单一药物试验已显示有胚胎-胎仔风险表现的情况下，因为已确定有潜在的人体生殖毒性，所以不要求进行联合用药试验。如果非临床胚胎-胎仔毒性试验显示两个单一药物均无潜在的人体生殖毒性危险时，不要求进行联合用药试验，除非有基于个体组分性质引起的担忧存在、其合并用药将提高对人体的风险。如果每个药物均已进行了胚胎-胎仔毒性试验，联合用药的胚胎-胎仔毒性试验，若要求进行，应在上市申请前进行。

18．进一步的协调工作

      应该看到，药物非临床试验时间安排方面的协调工作已经取得了重大的进展，并已在本指导原则中作了详细叙述。但是，少数方面仍然存在分歧。管理部门和制药工业将继续对这些分歧进行探讨，以进一步促进药物的开发。

19．注释

      注释1：如果有较大的临床暴露范围和临床剂量不超过1g/天，常规毒性试验的限制剂量为啮齿类2000 mg/kg/天、非啮齿类1000 mg/kg/天被认为是合适的。或者，若剂量为临床暴露剂量的50倍，该剂量作为任何动物种属的常规毒性试验的最高剂量通常也被认可。

      增加这些限制剂量是为了防止对于阐述临床安全性不会增加价值的剂量的使用。另外，该限制剂量对已有确定的限制剂量和暴露量的急性毒性、生殖毒性、致癌性试验设计（参考10和13）之间提供一致性要求。

      注释2：与欧盟和美国不同，在日本，雄性生育力试验通常在临床试验入选男性之前已完成。研究发现，在评价男性生育力方面，至少2周给药期限的啮齿类动物的重复剂量毒性试验中仔细的组织病理学检查，比生育力毒性试验更容易检测出对男性生殖器官的毒性作用（参考11和14）。如果进行了该种评价，日本在首次临床试验前不再要求进行男性生育力试验。

      注释3：用于该目的的初步的胚胎-胎仔毒性试验应有充分的剂量水平；包括有外观、内脏和骨骼检查；每组至少6个母体（dams），每母体需在在整个器官形成期给药。该非临床试验应在GLP条件下进行，若不是，应进行讨论。

      注释4：高效的避孕措施是指采用持续的、正确的方法（如植入剂、注射剂、联用口服避孕药、某些宫内节育器、禁欲、配偶施行输精管切除术）时产生很低的失败率（即每年低于1%）。对采用激素避孕方法的受试者，应说明该产品评估的有关信息和其对避孕的潜在作用。

      注释5：每个月经周期女性的起始怀孕率应能达到~17%。从在WOCBP上进行的Ⅲ期试验估测的怀孕率显示每个月经周期小于0.1%。在这些试验过程中，受试者鼓励避孕和采取了避孕方法。来自早期Ⅱ期试验的调查信息提示怀孕率低于Ⅲ期试验，但是因受入选的女性样本的限制，无法估计进一步的减少程度。

20．参考文献

1. ICH S6 Guideline: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals; July 1997.

2. ICH E8 Guideline: General Considerations for Clinical Trials; July 1997.

3. ICH S7A Guideline: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals; November 2000.

4. ICH S7B Guideline: The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals; May 2005.

5. ICH S3A Guideline: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies; October 1994.

6. National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research. Challenging Requirements for Acute Toxicity Studies: Workshop Report; May 2007.

7. Robinson S et al. A European pharmaceutical company initiative challenging the regulatory requirement for acute toxicity studies in pharmaceutical drug development. Regul Toxicol Pharmacol 2008.

8. ICH S2(R1) Guideline: Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use; Step 2 released for consultation in March 2008.

9. ICH S1A Guideline: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals; November 1995.

10. ICH S5A Guideline: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products; June 1993.

(Now in: S5(R2): Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to Male Fertility, as per the new ICH codification dated November 2005).

11. ICH S5B Guideline: Addendum to Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products: Toxicity to Male Fertility; November 1995.

(Now in: S5(R2): Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to Male Fertility, as per the new ICH codification dated November 2005).

12. ICH S8 Guideline: Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals; September 2005.

13. ICH S1C(R) Guideline: Addendum to Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals: Addition of a Limit Dose and Related Notes; July 1997.

(Now in: S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, as per the new ICH codification dated November 2005).

14. Sakai T, Takahashi M, Mitsumori K, Yasuhara K, Kawashima K, Mayahara H et al. Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by 2-week repeated dose toxicity studies in rats. Overview of the studies. J Toxicol Sci 2000;25:1-21.